Aula 8 – 15 de Novembro de 2006 Tema: Neoplasia Professor Luís Costa Aula desgravada por Ângela Chan, Bruna Mota e Nuno Santos Parte 1



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Engenharia Biomédica – 3º ano, 1º semestre

Mecanismos Gerais da Doença (2006/2007)


Aula 8 – 15 de Novembro de 2006

Tema: Neoplasia


Professor Luís Costa
Aula desgravada por Ângela Chan, Bruna Mota e Nuno Santos

Parte 1 – Ângela Chan
Vamos falar de uma doença que é muito frequente. Muito provavelmente vão lidar com uma situação destas, dum familiar (que mórbido…!).

Vamos falar de um tema importante em que é fundamental haver avanços, e todas as pessoas têm responsabilidades nisto, todas! Há investigação na área de nutrição e do cancro, importante. Eu vou dar-vos alguns elementos desta doença, que podem ser mais importantes para um grupo ou para outro, mas que são importantes.


(acetato 2)

Vamos falar brevemente sobre a importância epidemiológica, que vocês sabem que é frequente mas não fazem ideia do quão frequente é. Depois vamos propriamente entrar no conceito da aula aula, o que é a neoplasia:



  • o conceito

  • como é que se caracteriza

  • como é que o classificamos

  • como é que surge

  • como é que comporta

  • que proporções tem em pessoas que sofrem de cancro

  • como é que se faz o diagnóstico

  • quais as perspectivas terapêuticas

(acetato 3/4)

Homens, década de 90: estatística de mortalidade nos Estados Unidos. Em Portugal também há estatísticas de mortalidade, mas em relação à incidência e prevalência as estatísticas não são tão boas.

Em Portugal a proporção dos diferentes cancros vai ser muito semelhante a estas (do slide 3) excepto numa doença, que já vos vou dizer qual é.

Como se vê, o cancro do pulmão é líder da mortalidade. Mas pensam que há mais cancro do pulmão do que há cancro do cólon ou da próstata? Não! Muito pelo contrário. No entanto podemos fazer muito mais em termos de diagnóstico precoce e tratamento pelos outros dois do que por este. E infelizmente, 80% dos casos do cancro do pulmão deve-se àquilo que vocês sabem (tabaco). É por isso que vai haver uma lei extremamente rigorosa que proíba as pessoas de fumar nos cafés.

Se nós conseguíssemos eliminar o tabaco, 25 a 30% das mortes por cancro desapareciam. Por mês morre no mundo inteiro um tsunami de pessoas com cancro. Claro que essa luta no k diz respeito ao tabaco está a ser ganha nos Estados Unidos, está a ser ganha em Espanha, está a ser ganha na Irlanda e em Portugal vai começar também essa luta. Mas não na China.


Quando comparamos incidência com mortalidade, reparamos que o cancro do pulmão não é tão importante como o cancro da próstata como um problema de saúde pública, mas mata mais pessoas. Então o cancro que é mais difícil de diagnosticar precocemente é um cancro do ponto de vista biológico mais impossível. Nas mulheres, o cancro da mama é sem dúvida o mais frequente. No entanto, como as raparigas/mulheres começaram a fumar, a mortalidade do cancro do pulmão é maior que o cancro da mama.
(acetato 5/6)

Eu não tenho pena de uma pessoa que aos 70 anos fuma. Tenho pena de uma rapariga que aos 15 ou 16 anos começa a fumar, porque tenho mulheres com 30/40 anos de idade que não vão viver para ver os filhos crescer por causa do cancro do pulmão. As pessoas quando têm 15/16 anos não fazem ideia que quando tiverem 30/40 anos ainda vão ter muitos sonhos para a vida e que não vão poder concretizá-los devido a um hábito que adquiriram naquela idade. Mortalidade do cancro da mama também muito importante.

É importante que a nossa luta contra o cancro está a dar resultados. E não apenas por causa do tabaco. São outros factores. O cancro da mama é tão frequente que no mundo ocidental, uma em cada oito mulheres que viver até aos 80 anos tem, teve ou terá cancro da mama. De qualquer das formas, apesar do cancro da mama estar a aumentar de incidência, a mortalidade do cancro da mama está reduzir. E está a reduzir porque nós diagnosticamos mais cedo e tratamos melhor mais cedo. Estamos a ser mais eficazes no tratamento do cancro da mama. Grosso modo, houve uma redução nos últimos 10/15 anos de cerca de 30% da mortalidade do cancro da mama. Esta redução de mortalidade, 50% deve-se ao diagnóstico mais precoce, 50% deve-se a um tratamento melhor e mais precoce.

Isso é válido para vários países do mundo ocidental.

Depois de este pequeno approach epidemiológico, vamos aos conceitos mais teóricos, sobre como é que esta doença é, como é que surge, repercussões, etc.

Primeiro, vamos entender qual o significado dos termos que utilizamos no mundo científico.


(acetato 9)

Neoplasia significa crescimento ou proliferação celular anormal. Mas atenção que há outras situações em que há crescimento ou proliferação celular anormal sem que haja propriamente neoplasia.

Neoplasia também significa tumor. Mas às vezes também se usa a expressão tumor para uma tumefacção de origem inflamatória.
Quando usamos a palavra cancro significa neoplasia, mas uma neoplasia maligna, um tumor maligno. Há neoplasias benignas.

(acetato 10)

Talvez a melhor definição de neoplasia seja esta, do Willis, de 1952: “Neoplasia é uma massa anormal de tecido, em que o crescimento das células excede aquilo que seria previsto e que não é coordenado e dentro do possível ordenado, e que persiste mesmo que o estímulo original que levou à origem desta massa não esteja presente.”
Isto parece complicado, mas a partir do momento que se conseguiu activar os genes que permitem a formação da neoplasia, já não é preciso continuar a fumar para que a neoplasia se desenvolva. É autónoma. Portanto, jogou-se à roleta russa e o tiro disparou. Então qual a diferença entre benigno e maligno?
Há algumas diferenças que nós diferimos a partir de observação clínica e há outras diferenças apenas possíveis de observar a partir de exames anatomo-patológico microscópico daquele tecido, daquela proliferação anormal de células. Então, as neoplasias benignas normalmente têm um crescimento lento e as malignas têm um crescimento rápido. É claro que há neoplasias benignas que degeneram de malignas. Às vezes a partir de uma neoplasia que tinha crescimento lento e que adquire crescimento rápido, nós dizemos que malignizou. As neoplasias benignas têm semelhanças com o tecido de origem.
(acetato 11)

Por exemplo, uma neoplasia benigna da mama tem semelhança com o tecido mamário normal. Uma neoplasia maligna tende a fugir do aspecto normal. E quando eu digo que tende, é porque há diferentes graus nesta dissemelhança. E esses graus são fundamentais até no prognóstico da doença. Quando nós utilizamos grau G1, G2 e G3, G1 quer dizer próximo do tecido de origem, G2 quer dizer que é medianamente diferenciado e G3 quer dizer que é altamente diferenciado, muito distante do tecido normal em que teve origem. Os limites são bem definidos nas neoplasias benignas e indefinidos nas neoplasias malignas. Nas neoplasias malignas há invasão (as células rompem os limites de onde cresceram e passam a invadir os tecidos vizinhos) e há metastização (uma neoplasia maligna é uma neoplasia que tem potencial de formar novos corpos tumorais num órgão à distância) e é por isso que o cancro mata.


O cancro tem uma semelhança espantosa com o desenvolvimento embrionário. Se nós formos olhar do ponto de vista técnico meramente biológico, parecendo de alguma forma simplista, vocês poderão concordar que todos nós viemos de uma só célula, que em poucos meses se formaram 3 quilos de células, mas essas células correspondem à perfeição humana, a um bebé que nasce. Mas em nove meses, a partir de uma célula multiplicaram-se milhões de células e as células migraram para fazer órgãos, diferenciaram-se para fazer diferentes órgãos. Agora, os genes que vocês têm numa célula do estômago são os mesmos genes da primeira célula. Muitos deles estão silenciados, mas os genes que permitiram à primeira célula migrar para constituir novos órgãos estão lá. Vão perceber que oncogenes são no fundo a activação destes genes que são fundamentais no processo embrionário de desenvolvimento e que depois na vida adulta só entram em actividade quando é preciso reparar tecidos.
(acetato 12/13/14)

Aqui está um exemplo microscópico, a imagem de um carcinoma intraducto que utiliza o termo carcinoma mas que de facto não é uma neoplasia maligna. Isto é uma lesão pré-maligna. É uma proliferação de células num ducto mamário mas reparem que os limites do ducto estão intactos. Não há nenhuma célula a ultrapassar os limites do ducto. Isto é uma neoplasia benigna. Claro que pode evoluir para uma neoplasia maligna.


(acetato 15)

Características dos tumores malignos: têm um crescimento autónomo. A partir do momento que adquiriu as mutações genéticas que lhe permitem se constituir como neoplasia, é autónomo. Ela própria adquire no futuro outras mutações que lhe permitem maior probabilidade de sobrevivência (por exemplo: resistência a tratamentos). Quando as neoplasias não são controladas, a sensação que o paciente tem é que está a conviver com alguma coisa alienígena, não controla.


É claro que sabemos que estas neoplasias dependem de factores de crescimento para evoluírem e para se manterem vivas. Portanto, têm crescimento autónomo, são indiferenciadas (apesar de haver diferentes graus), invadem os tecidos e metastizam.
O tumor maligno, se não for tratado, mata o hospedeiro. É uma doença de tudo ou nada. Ou eliminamos a população tumoral e salvamos o hospedeiro, ou não eliminamos a população tumoral e mais cedo ou mais tarde esta elimina o hospedeiro.
(acetato 16)

Como é que o classificamos, que nomenclaturas utilizamos?

Se a célula maligna é uma célula epitelial, se tem origem no epitélio, nós designamos de carcinoma. Se o cancro tem origem numa célula do tecido conjuntivo, nós designamos de sarcoma. Se o tumor tem origem no tecido linfóide, nós designamos de linfoma. Se tem origem numa célula hematopoiática, nomeadamente numa célula progenitora dos leucócitos, é uma leucemia (aguda ou crónica). Em todos os casos estamos a falar numa neoplasia.

(acetato 17)

São tudo designações para neoplasias que têm origens diferentes e tratamentos diferentes, mas que são potencialmente fatais. Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se dividir pelo aspecto etológico em adenocarcinoma, carcinoma do epitélio de transição e carcinoma pavimento celular. Isso é um detalhe que suponho que não seja tão importante para vocês.

(acetato 18)

Vamos agora abordar um bocadinho a oncogénese: como é que surge a célula neoplásica. Em muitas das situações há uma evolução de alterações celulares não neoplásicas para um carcinoma evasivo através de diferentes estádios. Há por exemplo alterações de diferenciação celular que são reversíveis, que são obviamente causadas por agentes exógenos e que nós designamos por displasia. Uma pessoa que seja fumadora antes de ter cancro do pulmão ter displasia brônquica. Esta displasia por evoluir para um carcinoma in situ sem características de invasibilidade na microscopia. E depois o carcinoma in situ evolui para o carcinoma invasivo.
(acetato 19)

Este switch entre o in situ e o invasivo é objecto de investigação intensa, há dados que tentam explicar a diferença, nós conseguimos ter uma comparação interessante entre uma alteração e outra.

Os tumores têm origem monoclonal, numa célula.

A maioria dos cancros, embora sejam doenças que requeiram alterações genéticas, são de causa exógena. Exigem a participação durante muito tempo de agentes cancerígenos, sejam eles químicos, físicos, virais.

Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de estudos etiológicos. Por exemplo, cancro da mama: é mais frequente em mulheres que tenham uma menarca precoce (menarca – primeira menstruação) e menopausa tardia, o que quer dizer que as pessoas têm um maior tempo de exposição aos estrogénios. Há uma relação entre exposição a estrogénios endógenos ou exógenos e o risco do cancro da mama.
Muitos carcinogéneos dependem de co-factores, que pode ser o caso do tabaco e do álcool.
Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo e a detecção clínica do cancro. Desde que a pessoa começou a fumar aos 15 anos e até que aos 40 anos lhe apareça o cancro, são muitos anos. São muitos anos a induzir alterações.

Por exemplo o cancro da próstata (provavelmente devido aos androgéneos), é muito mais frequente a partir de uma certa idade, a terceira idade. Tem a ver com o tempo de exposição aos androgéneos.

(acetato 20)

Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de estudos epidemiológicos mas também a partir de avaliação de risco ocupacional (um empregado num bar corre o risco de contrair cancro do pulmão devido à exposição ao fumo).

As pessoas com exposição acidental estão sujeitas a determinados tipos de cancros. Tenho uma senhora com cancro da mama controlado com hormono-terapia (…abreviando a história, porque ninguém quer saber da vida dela nem do marido que morreu de leucemia :p …) e que esteve na Rússia quando se deu o acidente de Chernobyl. O tempo que medeia entre a exposição a radiações ionizantes e o desenvolvimento de leucemia são +/- 15 anos. Portanto: exposição directa acidental.

Pode-se detectar carcinogéneos através do efeito transformador de culturas celulares, testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias, efeitos carcinogénicos em animais, etc.


Um dos aspectos que se põe sempre como muito pertinente é: qual o papel da alimentação/nutrição no desenvolvimento do cancro. Para algumas neoplasias, como o cancro do cólon, há uma relação muito próxima entre o conteúdo em gordura da alimentação e cancro do cólon. Há uma relação muito próxima entre obesidade e cancro do cólon. E também há essa relação para o cancro da mama.

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Parte 2 – Bruna Mota
Agora, isto é difícil de obter a partir de estudos prospectivos controlados. Nós não conseguimos ter milhares e milhares de pessoas a comer só até ali e outros milhares e milhares de pessoas a comer só até ali, segui-las prospectivamente e depois comparar. E ter um factor que é controlado no meio de todos os outros factores: álcool, actividade física, background genético familiar…É muito difícil fazer do ponto de vista nutricional estudos prospectivos controlados em que nós para já conseguimos induzir nos grupos de estudo um determinado tipo de comportamento, que é observado estritamente neste sentido, e que aquele é o único factor que entra como variação entre os dois grupos e em tudo o resto são homogéneos e que, portanto, no fim permitiria dizer “é por isto que isto acontece”. O que nós temos é muitos estudos observacionais, olhar para trás...
(acetato 21) E nós podemos fazer isto para a população em geral, para populações em risco (como é que é para as pessoas que tem história familiar de cancro do cólon ou a quem já foram detectadas lesões pré-malignas, por exemplo pólipos no cólon ou que estão sujeitas a uma dieta tal…). Isto como prevenção primária ou podemos também abordar isto como prevenção secundária como no caso de um doente que já teve cancro do cólon e que passa a deter determinados tipos de hábitos de vida. Obviamente que nos preocupa o risco de ele voltar a contrair cancro do cólon mas para além disso ele tem o resto do cólon e pode desenvolver outra neoplasia no cólon e nós queremos tentar perceber numa pessoa que já foi doente, que está mais sensível, como é que a interferência dum determinado episódio de vida, como é que isso vai interferir no risco. Ou ainda como é que a dieta pode interferir na terapêutica. E há estudos sobre como é que a dieta pode interferir na qualidade de vida e no outcome de doentes por exemplo que tinham cancro do recto e que foram submetidos a radioterapia. Porque a radioterapia afecta também como efeito secundário a mucosa intestinal do intestino delgado.
(acetato 22) Para vocês verem que há diferentes âmbitos de intervenção nós queremos olhar por exemplo para a nutrição como um factor etiológico e obviamente de prevenção de cancro. Dou-vos aqui só um exemplo de um tratado de oncologia em que vocês vêm que se nós compararmos o risco de cancro colo-rectal em emigrantes chineses, portanto, foram para os Estados Unidos… na China há muito menos cancro do cólon, havia porque agora há MacDonald’s e essas coisas…portanto, quando os chineses migravam para os EU verificava-se à 2ª ou 3ª geração que a incidência de cancro do cólon começa a aumentar e a ser semelhante à dos caucasianos residentes nos EU. E há uma relação entre duas coisas que é o conteúdo de gordura na dieta e o sedentarismo ou actividade física. Como é que o sedentarismo ou a actividade física pode diminuir a actividade do cancro? Podemos tentar entrar em explicações interessantes do ponto de vista metabólico, nomeadamente de situações que levam ao aumento do IGF-1 que é um factor de crescimento para diferentes tecidos e também para as neoplasias e que está a aumentar nos casos de insulino-deficiência e nas pessoas que são obesas…Há investigação nesse sentido. Só para vocês perceberem que nós podemos depois tentar descer ao nível bioquímico e molecular para tentar explicar como é que certos dados numa observação epidemiológica podem ser justificados. Mas por exemplo neste mesmo estudo, para vocês verem como não é fácil controlar os diferentes factores, nós podemos saber que o álcool aumenta per si o risco de cancro do cólon e do recto. E se nós usarmos suplemento de folatos e metionina, isso mitiga o efeito do álcool no aumento da existência de cancro do cólon e do recto, o que leva a pensar que se calhar o álcool provoca modificação dos grupos metil do DNA e que essas modificações são prevenidas pela adição de folatos e metionina.

Só para vos dar um exemplo de como é que nós podemos, a partir de uma investigação epidemiológica pura e dura, avançar em termos de investigação, criando depois modelos laboratoriais para tentar perceber como é que determinados factores podem ser agentes cancerígenos ou carcinogeneos.


(acetato 23) Aquilo que hoje em dia é aceite como mensagens universais verdadeiras é que é importante que as pessoas comam fruta e vegetais todos os dias; que tenham um consumo controlado de gorduras; que controlem o seu peso; que façam actividade física; álcool, se beberem, de uma forma limitada (pois também tem benefícios cardio-vasculares) …Não há duvida que uma pessoa que seja fumadora e bebedora tem alto risco para um carcinoma da laringe. Provavelmente não é necessário fazer suplementos dietéticos. Por exemplo a vitamina C que obtêm na fruta é suficiente para obter uma porção anti-oxidante, se quiserem porque é provável que alguns dos agentes carcinogeneos tenham, dentro dos seus mecanismos de lesão, o desenvolvimento de espécies reactivas de oxigénio que se pensa que sejam geno-tóxicas. Os próprios catecol-estrogénios da metabolização errónea de estrogenios têm uma forma que leva à lipoperoxidação.

(acetato 24) Ok, têm aqui uma lista, grupos de agentes carcinogénicos:



  • Químicos…As anilinas por exemplo que estão nas tintas e que são absorvidas, ficando em circulação e que causam cancro da bexiga. Hoje em dia já não há tantas anilinas nos corantes.

  • Virais: vírus da hepatite B e C para o cancro hepatocelular (???), papiloma vírus humano (HPV) para o cancro do colo do útero

  • Radiações ionizantes, demos o exemplo das radiações UV para os melanomas

  • Hormonas: estrogenios

  • Fungos das aflatoxinas para o cancro…isto sobretudo em África para pessoas que ingerem mais facilmente a aflatoxina. Mas as aflatoxinas são carcinogénicas porque também levam a modificações no gene oncosupressor TP53

  • A H.Pylori para o cancro do estômago, alguns genótipos

  • A Shistosomíase para o cancro da bexiga, é um parasita. Por exemplo, quando a gente diz que os asbestos para o cancro do pulmão e para o cancro da pleura, para o mesmo carcinoma.

(acetato 25) Frequentemente a acção dos agentes carcinogeneos é multifactorial. Por exemplo, tabaco e álcool para o carcinoma da laringe ou do esófago. O tabaco contém vários compostos carcinogeneos. Têm aqui uma lista enorme. Alguns deles são substâncias radioactivas (polónio 210). E o álcool pode aumentar o efeito carcinogéneo deste composto e leva à formação de acetaldeído. Por exemplo, uma das formas pelas quais o álcool aumenta a acção carcinogénica de certos compostos é porque faz induções qq coisa ??? no citocromo TP53. Quer dizer, há certos compostos que não são tão carcinogéneos até que sejam metabolizados no nosso fígado em compostos mais carcinogeneos. E perante induções qq coisa ?? o álcool…as pessoas terão em maior concentração na circulação os compostos carcinogeneos.


(acetato 26) Estes processos são processos complicados, morosos, envolvem várias etapas desde a iniciação que é quando se começa a fazer a mutação genética até que haja a propagação, a expansão clonal. Se vocês quiserem, há uma célula que sofre um número de mutações suficientes para se constituir como célula neoplásica mas tem de ser capaz de transmitir isso às células filhas. Isto até que haja o fenómeno da progressão, ou sejam aquela célula adquiriu a capacidade invasiva, já não é um carcinoma intraducto, é um carcinoma invasivo. Mas, até que de carcinoma invasivo passe a ser carcinoma metastático tem de adquirir outras particularidades genéticas. Isto é o fenómeno de progressão.
(acetato 27) A célula tumoral resulta de modificações genéticas. Aliás, o professor Afonso Fernandes costuma dar uma definição que eu acho muito interessante que é “o cancro é uma doença genética adquirida”. O que não quer dizer que não possa haver predisposição genética para estas alterações. Mas o cancro é uma doença genética adquirida porque leva à activação de oncogenes e à perda de função de genes oncosupressores.
(acetato 28) Então voltamos à tal história de desenvolvimento embrionário. Aqueles genes que permitem, a partir de uma célula, formar tecidos espantosos em diferentes orgãos, em diferentes locais, são genes que quando têm de ser silenciados são controlados por genes que são supressores. Esses genes nós chamamos hoje em dia “proto-oncogenes”, os genes normais que controlam a diferencianção celular. E estes, quando são sujeitos à acção de agentes químicos, virais (aquela lista que vimos) é que se transformam em oncogenes. Se quiserem, os oncogenes são proto-oncogenes com mutações que estão sempre ON. E aqueles agentes químicos, físicos e virais, fazem não só a activação de proto-oncogenes em oncogenes como também fazem a perda de função dos genes oncosupressores. Porque é que chamamos proto-oncogenes a genes normais? Porque foram descobertos assim, porque alguém impôs uma pergunta tão simples como esta “como é que uma célula neoplásica transmite às células filhas que se hão de comportar como neoplásicas?”. Tem de haver um conjunto de genes que expliquem isto. E quando foram à procura destes genes classificaram como oncogenes e depois foram ver que haviam parentes normais nos tecidos normais. Então chamaram-lhes proto-oncogenes.

Em resposta a uma pergunta que não se percebe: 5 a 10% dos cancros ocorrem em pessoas herdeiras de genes oncosupressores mutados, têm maus vigilantes e então têm grande susceptibilidade para desenvolvimento de cancro. Portanto, o factor hereditário não tem tanto a ver com a activação da oncogénese mas com a perda de genes oncosupressores.

Em resposta a uma outra pergunta que também não se percebe: Sim, agentes electrofílicos por exemplo levam à lesão do DNA.

Agora vocês percebem que na oncogénese há proto-oncogenes que são genes que regulam o crescimento e diferenciação celular e há genes oncosupressores. Os carcinogéneos activam os proto-oncogenes em oncogenes e inactivam genes oncosupressores.


(acetato 29) A célula que é exposta a determinados agentes… Por exemplo, uma pessoa que esteja infectada pelo vírus da hepatite B e que coma muitas aflatoxinas (amendoins que come lá em África) tem maior risco de um cancro hepatocelular, logo dois. E depois na célula neoplásica temos um crescimento não controlado, por aí fora. É autónoma.
(acetato 30) Então o que é isto de oncogenes? Ok, nós temos aqui alguma coisa específica do cancro. Porque é que não aproveitamos isso para tratar o cancro? Nós sabemos que estes oncogenes codificam oncoproteínas que podem ter várias funções: factor de transcrição; activadores de tirosinacinase – enzima importantíssima para o crescimento celular; constituir factor de crescimento por exemplo Platelet-derived growth factor (PDGF); receptor à superfície da célula para os factores de crescimento; ou pode activar a GTPase, como o oncogene ras que é muito importante no cancro do pâncreas. E isso que nós sabemos da oncogenese para ai há 30 anos, só nos últimos 5 anos é que nós estamos a conseguir ter terapêuticas que são target para estes oncogenes.
(acetato 31) O grupo, por exemplo, das localizações de produtos de alguns oncogenes. Vamos por o caso do ras-oncogene aqui, mesmo por baixo da membrana celular que depois leva à condução da via CerbB e mas quinase (???). Por exemplo o CerbB para o qual não conhecemos o ligando que é uma proteína transmembranar mas também podemos ver por exemplo o C-kit, que é uma proteína transmembranar e que é activada por diferentes factores de crescimento mas que, quando sofre uma mutação, não precisa de factores de crescimento para ser activada, está consecutivamente activa.
(acetato 32) Agora passando a um caso concreto. Uma mulher com cancro da mama cujo tumor na membrana celular exprime esta coloração castanha que tem a ver com anticorpos dirigidos ao CerbB. Portanto, o anatomopatologista, quando vê isto diz “este cancro da mama é fortemente positivo para a oncoproteína CerbB”. E isto para nós tem vários significados: o tumor é mais sensível a uns agentes de quimioterapia do que a outros e pode ser tratado com um anticorpo monoclonal dirigido a esta proteína. E nós sabemos isso desde 1995.
(acetato 33) E desses oncogenes, exemplos de tumores em que estão activados e alguns destes oncogenes são targets de terapêuticas actuais. Ora bem, o CerbB-2 que acabei de falar ou por exemplo estes dois: BCR-ABL e C-kit.
(acetato 34) Exemplos de genes oncosupressores: o principal é o TP 53, muito importante em todas as células. Uma pessoa que seja portadora de uma mutação do TP 53 grave, chama-se a isto o sindroma de Li-Fraumeni, muito raro. Mas há genes oncosupressores que são predominantes para certos órgãos. Uma pessoa que tenha uma mutação no BRCA 1 e/ou BRCA 2 têm uma predisposição muito forte para cancros da mama e dos ovários. O teste genético que permite dizer se a pessoa tem risco para cancro da mama é isto. Claro que isto é uma falácia porque isto só corresponde a 5 a 10% dos cancros da mama. Além de que isto não se faz por solicitação inconsequente, ou seja, nós quando pedimos uma análise genética a uma doente…Vamos supor que eu tenho uma mulher com 30 anos, com cancro na mama, que a mãe tinha cancro na mama e que tem uma irmã com cancro da mama. É muito provável que ela tenha uma mutação num desses genes. Eu oriento-a a uma consulta de genética clínica onde é observada por uma geneticista clínica, onde há uma psicóloga, onde se decide se ela quer ou não quer fazer pesquisa mutacional e, se ela for positiva, se foi operada a uma mama com cancro na mama, nós sabemos que tem a outra mama com 70% de risco de desenvolver outro cancro. Então podemos propô-la para uma mastectomia profilática. E quando se põe a questão: ela tem uma filha de 3 anos, como é que vai ser quando a filha tiver 20 anos? Ok? Estas coisas não se fazem de ânimo leve.
(acetato 35) Factores de crescimento que são importantíssimos para as células neoplásicas, alguns deles são resultantes da oncogenese mas há outros que não: os estrogénios para o cancro da mama, os androgénios para o cancro da prostata.
(acetato 36 e 37) Para todos os cancros da mama se faz obrigatoriamente a pesquisa de receptores de estrogénios.
(acetato 38) Agora avançando um pouco mais sobre a biologia tumoral. Uma vez transformada a primeira célula, esta gera as células-filhas que herdam as alterações genéticas da mãe.
(acetato 39) Já vos expliquei que esta população é autónoma. Anaplásica quer dizer que não é diferenciada (em comparação com os tecidos normais mas é muito diferenciada para si própria, cada vez mais adquirem a capacidade de se alojar em órgãos – é um bocado estranho tentar perceber como é que uma célula que nasce na mama consegue crescer no osso).
(acetato 40) Nós sabemos que há alterações metabólicas, bioquímicas e biológicas da célula que são determinantes na transformação das células neoplásicas. Por exemplo, as células têm um aumento da actividade glicolítica, aumenta o consumo da glicose…e nós podemos utilizar isto para descobrir novos exames complementares. Por exemplo, o PET scan é baseado nisto, no facto da célula ter uma actividade glicolítica aumentada. O que nós damos é um substrato análogo à glicose e o que nós vemos é um aumento de captação, o que corresponde em princípio a uma neoplasia. Perda da inibição por contacto – enquanto que há uma proliferação dum tecido para reparar uma ferida, a partir do momento em que as células se encontram lado a lado pára de crescer, aqui continua. Estimulação autócrina do crescimento, quer dizer as células são capazes de produzir factores de crescimento para si próprias. Por exemplo, os cancros da mama produzem os seus próprios estrogénios. E as células tumorais produzem também muitas vezes substâncias que andam em circulação e que nós utilizamos como marcadores tumorais – o PSA, por exemplo, da próstata -, substâncias produzidas pelos tecidos em pequena quantidade mas que quando se trata de um tecido neoplasico essa produção é aumentada.
(acetato 41) Aqui um exemplo de um PET scan com hipercaptação. Focos no fígado, metástases peritoneais. No caso dum tumor giste (???), dum sarcoma giste que é um tumor que tem origem nas células pacemaker do intestino e que é muito sensível às terapêuticas de inibição da terasinacinase associada ao C-kit.
(acetato 42) Vou passar isto um pouco à frente mas não posso deixar de vos falar de duas coisas importantes. Primeiro, os cancros têm, todos eles, alterações do TP 53. E agora vocês dizem “ok mas o TP 53 foi importante para a formação do tumor”. Não só. O TP 53 uma das funções que tem é programar as células para a apoptose. Portanto, se o TP 53 está mutado, quando eu faço quimioterapia que causa lesões celulares, eu tenho mais dificuldade em programar a apoptose. Também tem um significado na versão terapêutica. E é por isso que nós pensamos que os cancros do testículo, mesmo que mestatizados são altamente curáveis com quimioterapia. Tem uma grande sensibilidade à quimioterapia, não tem mutações no TP 53. Os cancros têm telómeros enormes. Tem uma estimulação mitogénica própria, dependem menos de factores de crescimento…ou melhor, os mesmos factores de crescimento que têm determinado efeito numa célula normal, têm esse efeito amplificado numa célula neoplásica porque eles têm detectores à superfície que amplificam o sinal. Têm a capacidade de produção dos seus próprios vasos. Portanto, uma célula tumoral quando se está a reproduzir precisa de formar novos vasos. (acetato 43) A partir de um certo diâmetro ou de um certo tamanho (2mm3), um tumor tem de começar a formar novos vasos – angiogénese. (acetato 44 e 45) Fazem-no através da produção de factores, por exemplo o VEGF e outros que actuam em diferentes sectores, em células endoteliais do próprio tumor e levam à proliferação de novos vasos. E às vezes até conseguem recrutar células endoteliais progenitoras que andam em circulação. E uma das terapêuticas que nós hoje em dia temos é utilizar por exemplo anticorpos que impedem a formação de novos vasos.

Em resposta a uma pergunta: A anóxia leva à formação de metabolitos que estimulam a angiogénese.


(acetato 46) Exemplo de neoplasias nas quais está demonstrado que estes factores da angiogenese são importantes, do ponto de vista prognostico – mama, colo-rectal, pulmonar. A questão da metastização do ponto de vista biológico é um enigma completo. Para dar o exemplo da mama: tem de sair da mama, tem de entrar em circulação, tem de sobreviver à vigilância imunológica, ao stress mecânico. Os tumores da mama quando metastizam, 70% metastizam no osso, portanto, seleccionam o órgão que vai metastizar. Tem alguma forma de reconhecer o endotélio…É capaz de falar com as células do osso para criar o seu ambiente próprio para crescer. (acetato 47) O fenómeno da metastização não é um fenómeno embolígeno. Quer dizer saiu daqui, vai por ali, como o sangue vai neste sentido, pára ali e cresce acolá – não.
(acetato 48) Algumas das coisas que nós pensamos ser importantes para o processo de metastização estão aqui: angiogénese, perda de moléculas de aderência (caderinas) – uma célula, quando está a crescer na mama e que depois é capaz de entrar em circulação para invadir, tem de perder a adesividade entre elas, as caderinas. E ao ver num ratinho, quando elas voltam a formar um clone no osso ou num pulmão voltam a re-expressar caderinas para se juntarem. E, por exemplo, reconhecem moléculas de adesão em certos órgãos. Sabe-se que as células da mama e da próstata, que têm uma grande predilecção para o osso, se nós lhes pusermos as células da medula óssea aderem, se lhes pusermos as células endoteliais do cordão umbilical não aderem.
(acetato 49) E depois têm uma capacidade de degradar a matriz daquele órgão. Portanto, não só conseguem ter cross-talk com as células do órgão-alvo. Por exemplo, no caso da metástase óssea, nós temos um modelo construído a partir de investigação animal e já bastante solicitada no processo clínico em que sabemos que a célula tumoral no osso, para degradar o osso, utiliza os osteoclastos (células normais do osso que reabsorvem osso). Então produzem uma hormona semelhante à PTA que é a PTA qq coisa que estimula os osteoclastos, os osteoclastos cavitam o osso, a degradação da matriz liberta factores de crescimento entre os quais o TGF-β, o TGF-β que no tecido normal é indutor da apoptose porque nas células tumorais faz o contrário, estimula o crescimento. E então isto parece um ciclo vicioso. Degrada o osso, o osso ao ser degradado liberta factores de crescimento para a célula. E o que sugerem é que fazer o mesmo também pela simulação dos osteoblastos.
(acetato 50) E portanto vão dizer assim “ok, mas isso é modelo nos animais mas nós temos alguma evidência clínica que isso é verdade?”. Há. Vocês têm aqui uma cintigrafia óssea que eu vou passar à frente.

(acetato 51 e 52) Vocês aqui vêem buraquinhos escuros que são metástases ósseas osteolíticas. Isto são metástases ósseas num cancro da próstata num homem que era escultor nas caldas da rainha. Em ambos os casos é cancro, em ambos os casos está no osso, em ambos os casos degradou o osso, em ambos os casos o tumor está a crescer. Mas é uma doença de tecido, já não é simplesmente uma doença de crescimento celular descontrolado. Portanto não só vamos conseguir actuar de uma forma eficaz na metastização quando conseguirmos entender toda a linguagem que a célula tumoral consegue estabelecer com o órgão-alvo e fazemos terapêuticas que não são só dirigidas a oncoprotéinas, não só são dirigidas ao crescimento celular, a factores de crescimento mas também terão de ser dirigidas à capacidade que a célula tem de falar com as células do órgão-alvo. Bom, eu não estou a imaginar porque nós neste momento temos ensaios clínicos com produtos que aquilo que fazem é inibir os osteoclastos para impedir o crescimento das metástases ósseas. Desde que tudo começou há 20 anos atrás, seja um vírus, seja o tabaco, até que a pessoa entra aqui na urgência com convulsões cerebrais e a sua primeira manifestação dum cancro do pulmão…A partir do momento que a pessoa entra neste estadio é uma história de vida curta. Para ganhar esta luta temos de saber antecipar – sempre que for possível detectar quais são os carcinogéneos, evitar que as pessoas se exponham a elas. Se tiver genotipos de risco, vacinação. Controlo do peso, fazer exercício físico. Evitar o tabaco. Não é possível fazer tudo em todas as circunstâncias, é possível diagnosticar precocemente.


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Parte 3 – Nuno Santos
Nota: queria só referir que esta desgravação tem partes de completa transcrição do que foi dito pelo professor, assim como partes de rearranjos e resumos para não enfatizar o texto. A itálico estão as palavras ou expressões de difícil compreensão, mas que eu tentei decifrar, quer por inúmeros rewinds quer por consulta dos acetatos, ou até mesmo por investigação na internet, ou ainda por fazer ou não mais sentido a frase. Os (?!) representam passagem do discurso no qual se referiam locais específicos dos acetatos. Já agora, os acetatos visualizados são os seguintes (apesar de aparecerem na altura devida ao longo do texto): 54 a 84, 86 a 90, 92.

Então nós, como vocês começam a perceber se queremos ter hipótese de ganhar esta luta temos de saber antecipar, e antecipar é sempre que seja possível detectar quais os carcinógenos e evitar que as pessoas se exponham a elas (Ex.: vacinação contra a hepatite B, controlo do peso, fazer exercício físico...). Por vezes não é possível fazer isto tudo mas talvez seja possível detectar precocemente. Muitas destas doenças metastisam precocemente, isto é, se nós queremos curar temos de actuar por via sistémica precocemente para evitar que as células cresçam nos órgãos alvo: e a isto chamamos terapêutica adjuvante. Muitas mulheres que fazem quimioterapia após uma cirurgia de um cancro da mama, não o fazem porque estão destinadas a morrer, mas fazem-no para se curar, com o objectivo de eliminar potenciais micrometastases que estejam noutro órgão qualquer.

(Acetato 54) Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:


  • A cinética da população neoplásica: é muito importante;

  • Tempo de duplicação;

  • Fracção que está em proliferação;

  • Balanço multiplicação / morte celular.

(acetato 55) Vou-vos dar um exemplo que foi inferido a partir do estudo de células leucémicas. Por exemplo: um tumor com 1 cm, como já se viu tem 109 células tumorais (mil milhões). Um dos erros que nós cometemos do ponto de vista histórico foi pensar que, uma mulher que é operada a um tumor com 1 cm, como é pequeno não lhe acontecia nada. Na verdade, pode haver uma célula que tenha escapado e que tenha metastisado. Estas células são impossíveis de ver... o máximo que se consegue detectar são tumores com pouco menos de 1 cm, uma vez que não métodos de imagem que o permitam. Portanto é necessário antecipar cada “jogada”. É importante compreender que um cancro com 1 cm não é o mesmo que um com 1012 células, pois este é incompatível com a vida, não do ponto de vista físico mas sim do ponto de vista biológico.

(acetato 56) Nós sabemos que a curva do crescimento dos tumores não é igual para todos os tumores, mas em geral podemos assumir isto (suponho, o gráfico) como um protótipo. Quando os tumores são pequenos a sua multiplicação é muito elevada ao contrário dos tumores grandes, em que grande parte do tumor não está em multiplicação. Esta é uma das razões pela qual é difícil tratar tumores muito grandes, uma vez que em quimioterapia só se matam as células que estão em multiplicação. Como esta terapia não pode ser feita todos os dias, com risco de morte do doente, tem de haver um intervalo. Neste intervalo o resto das células tumorais entram em proliferação, fazendo o repovoamento.

(acetato 57)

(acetato 58) Houve 3 senhores que tentaram desenvolver leis que são importantes para entender a cinética da população tumoral. (acetato 59) Skipper disse que a sobrevida do doente está em função do volume tumoral (fácil de compreender!!!) e disse que um citostático administrado na mesma dose e com a mesma regularidade leva à morte de uma fracção constante da população tumoral, isto é os citostatos matam segundo uma escala logarítmica, se tiver 109 passa a 108. Ter uma fracção constante da população tumoral significa matar a população que é sensível e que estava em ciclo naquele momento.

(acetato 60) O nosso objectivo é ir diminuindo o número de células tumorais até à sua eliminação, senão pode acontecer o caso de se ficar com apenas mil células e os exames mostrarem tudo bem, mas passados alguns meses o tumor volta a ficar repovoado. Isto aconteceu porque as células que restaram eram resistentes.

Se estamos numa estratégia adjuvante isto é se houve uma doente que foi operada ao cancro da mama e achamos que é de risco para estar aqui (?!) e queremos começar a tratá-la hipoteticamente aqui (?!), não vemos o tumor mas assumimos que ele está aqui (?!). Não se pode atrasar o ciclo de quimioterapia. Os exercícios de quimioterapia têm de ser feitos no tempo mais curto possível, que é a hipótese que se tem de curar o doente. No caso de se estar a tratar uma doente que não se pode curar, diz-se avaliar (paliar).

(acetato 61) Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Hipótese de Norton e Simon:


  • Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento.

  • Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor.

  • No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, por

  • isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos.

Relembrando, os tumores quando são pequenos crescem mais depressa. (acetato 60, suponho) Se há um tumor aqui (?!) que foi excisado (excerado ?!) e há risco de o doente ter micrometastases, portanto ele pode estar aqui (?!) e eu tenho um intervalo de tempo limitado para começar a quimioterapia. Porque senão arriscam-se a que haja uma maior população tumoral e quanto maior for a população tumoral maior será a probabilidade de que já não possam dar assistência no hospital. (acetato 61) Logo como foi dito: a redução, inicial, da população tumoral por cirurgia, radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levam a que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação.

Goldie, Coldman e Schimke: Os tumores são heterogéneos também no que respeita às características bioquímicas isto é ocorrem mutações espontâneas, ou se quiserem 1 em cada 100 milhões de células. Portanto é necessário reduzir a população tumoral, o mais eficaz e rapidamente possível. Se a deixarmos em convívio com um hospedeiro ela pode adquirir resistência aos nossos tratamentos e pretende-se exactamente o contrário.

Se se faz uma quimioterapia adjuvante em que se trata um doente sem cirurgia que está potencialmente curado, mas em que há riscos de haver micrometastases, a duração da quimioterapia tem a ver com os estudos feitos. (acetato 63) Portanto sabe-se que se forem feitos 6 meses de quimioterapia a um cancro da mama isto pode ser suficiente, como naquele esquema. Mas por exemplo, noutros casos de cancro da mama em que se tenha Fe3+, sabe-se que temos de juntar o tratamento com anticorpos (monoclaustros) durante 1 ano, pois é assim que é eficaz. Depende do que os estudos clínicos demonstraram para cada caso.

É também importante saber o estado clínico de um doente. Se dois cancros, ambos com 1 cm, mas em que um tenha metastases ganglionares e outro não diferem muito um do outro. O primeiro é um tumor com um mau comportamento. (acetato 64 e 65) Como é o caso desta mamografia (65), detectada uma lesão do cancro da mama.

(acetato 67) Existem três grupos de efeitos clínicos provocados pelo cancro num hospedeiro, são eles: o efeito de um tumor primário (primário no sentido de onde ele cresceu, ex.: cancro da mama direita), o efeito dos secundários – metastases (ex.: metastase óssea) e os efeitos paraneoplásicos, isto é, o tumor leva o hospedeiro a produzir substâncias que causam sintomas clínicos (ex.: os doentes com um cancro em estado muito avançado perdem o apetite, ficam magros, podem ganhar aversão à carne, não lhes apetece sair de casa...). O TNF, formado no pâncreas (tumor necrosis factor) ao actuar nas membranas celulares de todo o corpo actuam no ácido araquidónico, que leva à formação de vários metabolitos, dos quais os PG’s (prostaglandinas – PGE2, PGD2, PGF2, PGI2), etc., que fazem a sinalização para os proteossomas das fibras musculares (redução das massas musculares) e a amplificação total de sintomas (do lumatório do RMKD). O que acontece por exemplo, é o cancro induzir num doente sintomas de gripe (mas sem febre) durante meses. Isto acontece por causa do cancro, este leva o hospedeiro a produzir isso, chama-se a isto competição biológica. No caso de um cancro do cólon com hemorragia, o tumor cresce mais do que os vasos que consegue produzir, causando colisão e sangra.

(acetato 69) O Cancro em estádio avançado manifesta-se sobretudo pelas localizações metastáticas (o local para onde vão), por exemplo sabe-se que os ossos são o local preferido das metastases do cancro da mama e da próstata, mas também de muitos outros cancros, o fígado é o local predilecto das metastases do cancro do cólon (acetato 70). Existem mulheres que durante, por exemplo 16 anos têm metastases em circulação, e não se sabe bem porque, mas essas metastases só se manifestam nos ossos, a que se chama propismo, não sendo capazes de aderirem a outros órgãos (acetato 71). (acetato 72) As metastases cerebrais podem dar convulsões, dores de cabeça (uma vez que a cabeça é inextensível). (acetato 73) Como podem ver nesta imagem, esta metastase, apesar de pequena causa um grande edema à volta. No osso, as metastases podem causar dor, fractura patológica, compressão medular e hipercalcemia (mobilização em massa de cálcio para o sangue). (acetato 74) No caso desta metastase na corpo vertebral, é possível visualizar uma lesão, suponho que seja a mancha mais escura em baixo), apesar de a de cima ser mais perigosa uma vez que destrói o pedículo e invade o canal medular, podendo causar compressão medular e a pessoa fica paraplégica. (76) No pulmão / pleura pode causar falta de ar (dispneia), tosse e hemoptise (sangramento nos brônquios), (77) como neste caso em que se vê uma infiltração pulmonar e pleural, (78) um derrame pleura no TAC, (79) o caso de um TAC de metastases hepáticas (vista transversal).

(80) Manifestações sistémicas do cancro: anemia, emagrecimento, anorexia, adinamia (falta de força), febre, imunodepressão, hipercalcemia e alteração do nosso estado clínico. (81) As armas terapêuticas que estão disponíveis são: cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia e “targeted therapy” (com oncoproteínas). A cirurgia e a radioterapia são muito importantes mas são locoregionais, actuam onde é feita. Já a quimioterapia e a hormonoterapia actuam em locais menos específicos.

(82) Existem intuitos curativos isto é, há doenças em que é possível curar e outras em que não, podendo no entanto conseguir-se controlar a doença durante muito tempo. (83) Chamamos a isto intuito paliativo. Existem formas de controlar o cancro, mas apenas temporariamente. Isto só é possível até o cancro ganhar resistência, e aí já não se pode fazer nada.

(84) A cirurgia é muito importante, não só porque remove o tumor primário mas também informa locoregionalmente o que deve ser feito. Por exemplo, quando as mulheres removem o tumor da mama ficam também com uma cicatriz por baixo da axila que significa que foram também retirados os gânglios locoregionais. Assim é possível concluir se os gânglios foram invadidos ou não. A informação disponível é importante.

(86) A radioterapia pode ser feita também para completar (adjuvante) ou permitir (neoadjuvante) a cirurgia, ou pode ser paliativa. (87) Ex.: no caso de se ter uma metastase cerebral a quimioterapia não pode ser feita, porque as radiações não ultrapassam a massa encefálica. Nesse sentido usa-se a radioterapia como método paliativo. (88) A radioterapia actua directamente causando lesões no DNA (chamados single-strand break e double-strand break). Actua muitas das vezes de forma prolongada porque faz a ionização da água presente no meio, levando à libertação contínua de radicais livres de oxigénio. (89) Esta é uma área de investigação importantíssima uma vez que é possível determinar as curvas de sensibilidade do tumor e do tecido normal. Sabe-se que por exemplo que para aumentar uma dose se ganha pouca (acção) anti-tumoral para muita toxicidade. Isto é importante no medida em que se deve saber quais as doses limite que se pode dar aos órgãos, porque cada órgão tem o seu grau de sensibilidade à radioterapia. (90) É possível hoje em dia concentrar a radiação a determinados níveis de modo a proteger órgãos sãos.

(92) Muitas vezes associam-se os citostáticos aos fármacos para aumentar o espectro de actividade, porque há citostáticos que actuam em fase S, G1. Mas é necessário ter um cuidado: os citostáticos não são específicos do cancro, matam células normais em divisão. Não se pode juntar citostáticos que tenham toxicidade cumulativa. Ex.: se se tiver dois citostáticos que baixam muito o número de plaquetas do doente, coloca-se este em risco de hemorragia.

(95) Tumores que podem ter indicação para Quimioterapia adjuvante: cancro da mama, cancro do colo-rectal, cancro ovário, sarcomas (ossos), etc. (alista está a aumentar, o que é um bom sinal).

(96) A decisão de fazer ou não a quimioterapia adjuvante depende da forma como o cirurgião operou e como são os gânglios regionais. É necessário haver uma multidisciplinearidade.

(97) Há tumores em estado avançado que podem ser curados com quimioterapia, ou seja, mesmo que os tumores tenham sido metastisados, no entanto estes são altamente quimiosensíveis (apesar de serem raros estes casos). (98) Como já foi referido existem, no entanto outros tumores que não se conseguem curar, mas que podem ser controlados prolongando a vida do doente (ex.: cancro do cólon com metastases hepáticas e pulmonares, cancro da mama com metastases ósseas e hepáticas). Este tempo de prolongamento da vida depende se o tumor é susceptível de ter sido actuado do ponto de vista terapêutico, com várias armas ou não. Se for só com citostáticos é complicado. Mas por exemplo, no caso do cancro da mama, se este depende de estrogénios para crescer, então este é também um método de retraí-lo.

(99) A hormonoterapia é importantíssima no tratamento do cancro da mama, da próstata e do endométrio (este último menos frequente). (100) Para tratamento do cancro da mama são necessários estrogénios e na pré-menopausa à que contar com os ovários (muitas vezes essas mulheres são castradas, não cirúrgica, mas quimicamente). O processo é o seguinte: é injectado subcutâneamente para ser levado ao hipótalamo para bloquear a produção de LH/RH e FSH/LH e os ovários deixam de funcionar.



(101) Os Modificadores de resposta biológica ou targeted therapy (terapia alvo) é uma terapêutica molecular muito importante. (102) Ex.: GIST (gastroinstestinal stromal tumor) – é um sarcoma que (pensa-se) tem origem nas células pace-maker do intestino (células Cajal). Para tratar este tumor usa-se um fármaco: imatinib. Este impede que a tripsinacinase leve à fosforilação do substracto e portanto impede a função que o produto desse substrato teria nesse tumor e que é uma função vital (para essa mutação). Este fármaco resulta, porque essas células são dependentes dessa enzima para sobreviver. (104) Aqui têm uma grande captação (PET scan) que ao fim de 4 semanas desapareceu. Este é outro conceito a reter, avaliar o tumor pela sua função bioquímica. (105)

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