Corticosteróide pós-natal para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ir a partir de agora



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CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS PARA A DISPLASIA BRONCOPULMONAR: PARA ONDE DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORA
Paulo R. Margotto

www.medico.org.br

(especialidade: neonatologia)

25/11/2004
CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS PARA A DISPLASIA BRONCOPULMONAR: PARA ONDE DEVEMOS IR A PARTIR DE AGORA

Paulo R. Margotto

Prof. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/DF
No XVIII Congresso de Perinatologia ocorrido entre os dias 13 e 16 de novembro de 2004 na cidade de São Paulo, foi discutido o uso do corticosteróide pós-natal na displasia broncopulmonar. O corticosteróide constitui uma das mais polêmicas terapias na Unidade de Neonatologia. Os resultados de follow-up das crianças que fizeram uso de corticosteróide no período neonatal, a despeito da diminuição da mortalidade com o uso a partir de 7 dias de vida, fizeram com que a Academia Americana de Pediatria e a Sociedade Canadense de Pediatria publicassem recomendação para parar com o uso do corticosteróide pós-natal

Entusiasmado pelos resultados de um estudo controlado piloto com 20 RN em cada braço recebendo hidrocortisona em doses fisiológicas, Watterberg conduziu um ensaio multicêntrico randomizado com previsão de follow-up aos 22-26 meses de idade. A dose de hidrocortisona foi uma dose fisiológica. Acreditava-se que os baixos níveis de cortisol nos RN pré-termos extremos os exporiam a um maior risco de desenvolver displasia broncopulmonar. Os resultados recentemente apresentados não evidenciaram diferenças significativas na sobrevivência sem displasia broncopulmonar entre os grupos, exceto no grupo exposto a corioamnionite, reforçando a forte associação entre a inflamação e a displasia broncopulmonar. O estudo foi interrompido com 360 RN devido a complicações (a incidência de perfuração espontânea gastrintestinal foi significativamente maior no grupo que recebeu hidrocortisona). É importante lembrar que a hidrocortisona foi iniciada nas primeiras 12-48 horas devida e foi associada a indometacina.

Segundo Jobe, os princípios básicos da avaliação de uma droga consistem em usar pequenas doses por um período curto e se for seguro, aumentar a dose e o período de observação. Os estudos iniciais com o corticosteróide pós-natal iniciaram com altas doses e com um longo período de observação (até 42 dias). Somente depois é que se começaram avaliar doses menores por um período de tempo menor. Mesmo doses menores iniciado precocemente foram associado com efeitos adversos.

Apesar das recomendações da Academia Americana de Pediatria e da Sociedade Canadense de Pediatria, os neonatologistas continuam usando corticosteróide no período neonatal, embora em menor percentual (caiu de 50% para 20%).

Quais recém-nascidos (RN) devem receber dexametasona? Somente aqueles RN com mais de 14-21 dias de vida dependentes da ventilação mecânica e que apresentam lesão pulmonar progressiva, com o objetivo de extubar. Se a extubação não ocorrer com o uso do corticosteróide, o mesmo deve ser suspenso de forma definitiva. Na opinião de Alan Jobe, apesar de não ter sido avaliado a segurança, o esquema que propõe para a categoria de RN anteriormente citada é:

0,1 mg/Kg/dia por 3 dias. Evolução:

-a extubação foi possível, ou seja o bebê respondeu:

0,1mg/Kg/dia -3 dias

0,05mg/Kg/dia-3 dias

-a extubação não ocorreu: suspender a dexametasona. Ninguém deve receber esteróide se não responde.

Na opinião da Dra. Soraya Abbasi, o corticosteróide no seu Serviço é usado exclusivamente para os RN extremamente graves, que estão morrendo, dependente do respirador (alta frequência) e que não podem ser desmamados.

O estudo controlado recente de Yeh e cl (YEH, T.F. et al. Outcomes at school age after postnatal dexamethasone therapy for lung disease of prematurity. N Engl J Med 2004; 350:1304-1313) analisou, na idade escolar, o prognóstico das crianças que receberam quando recém-nascidas dexametasona para tratamento da displasia broncopulmonar na dose de 0,25mg/Kg/dia endovenoso cada 12/12 por 7 dias, com diminuição progressiva da dose a seguir. Os autores evidenciaram que no grupo da dexametasona, as crianças foram significativamente menores, além de apresentarem menor perímetro cefálico, deficiente coordenação motora, deficientes habilidade motora, deficiente coordenação motora, deficiente integração visual-motora, menor QI, em relação às crianças do grupo controle. As crianças do grupo da dexametasona apresentaram significativamente maior freqüência de desabilidades clínicas. Os autores concluem que a terapia com dexametasona não deveria ser recomendada de rotina como tratamento ou prevenção da displasia broncopulmonar, devido aos efeitos adversos nas funções motoras e cognitiva na idade escolar.

Jobe acredita que os novos ensaios clínicos deveriam incluir estes RN graves, dependentes do respirador que estão recebendo dexametasona, para avaliar a segurança e a efetividade de menores doses possíveis por um período muito curto. Desde que os neonatologistas não vão parar de usar corticosteróide, há necessidade de sabermos como usar com segurança, se possível.



A seguir;
I-PROFILAXIA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRECOCE PARA A PREVENÇÃO DA DISPLASIA BRONCOPULMONAR: ENSAIO MULTICÊNTRICO. KRISTI L WATTERBERG, UNIVERSITY OF NEW MÉXICO, ALBUQUERQUE, NM. ESTE ENSAIO SERÁ AINDA PUBLICADO, EM BREVE, NO PEDIATRICS.
II-EDITORIAL DE ALAN JOBE PUBLICADO NO NEW ENGLAND JOURNAL MEDICINE (2004;350:1349-1351): CORTICOSTERÓIDES PÓS-NATAIS: FAÇA O QUE DIZEMOS, MAS NÃO FAÇA O QUE FAZEMOS
III-CONFERÊNCIA DE ALAN JOBE (EUA) NO XVIII CONGRESSO DE PERINATOLOGIA (13-16 DE NOVEMBRO DE 2004, SÃO PAULO): USO DE CORTICOSTERÓIDES NO PERÍODO NEONATAL.
IV-A OPINIÃO DA DRA. SORAYA ABBASI (EUA) SOBRE O USO DA DEXAMETASONA PÓS-NATAL NO SEU SERVIÇO, RETIRADO DA SUA PARTICIPAÇÃO NA MESA REDONDA SEGUIMENTO DO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO: AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIEMNTO NEUROLÓGICO (XVIII CONGRESSO DE PERINATOLOGIA,13-16 DE NOVEMBRO DE 2004, SÃO PAULO)
I-PROFILAXIA DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL PRECOCE PARA A PREVENÇÃO DA DISPLASIA BRONCOPULMONAR: ENSAIO MULTICÊNTRICO

(Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent BPD: Multicenter trial

Kristi L Watterberg

University of New Mexico, Albuquerque, NM

Pediatr Res 465A, 2004
Introdução
Estudos anteriores têm evidenciado resposta diminuída ao ACTH em recém-nascidos (RN) que apresentam displasia broncopulmonar (DBP).Um estudo piloto de baixa dose de hidrocortisona para a profilaxia da insuficiência adrenal precoce mostrou melhora na sobrevivência sem DBP. O benefício foi particularmente aparente em RN com corioamnionite histológica.
Objetivo
Avaliar a eficácia da profilaxia da insuficiência adrenal precoce na melhora da sobrevivência sem DBP
Desenho/Método
O ensaio foi multicêntrico, randomizado, cego com grupo controle placebo (9 Centros). Os RN com peso entre 500-999g em ventilação mecânica foram os elegíveis nas primeiras 12-48 horas de vida. O grupo tratamento recebeu hidrocortisona na dose de 1mg/Kg/dia por 12 dias, seguido de 0,5mg/Kg por 3 dias. A histologia da placenta, assim como o ultra-som craniano tardio (>4 semanas) foram analisados pelos examinadores centrais. A avaliação do ACTH foi feita após o término da terapia. A evolução foi avaliada como “DBP clínica” (aumento do O2 com 36 semanas de idade pós-concepção) e “DBP fisiológica”, como necessidade do aumento da FiO2 para manter saturação de O2 >=90% com 36 semanas de idade gestacional pós-concepção).
Resultados
O estudo foi interrompido 360 pacientes devido ao aumento de perfuração espontânea gastrintestinal no grupo que recebeu hidrocortisona (9,4% versus 2,2%-p<0,01), O peso de nascimento e a idade gestacional foram semelhantes entre os dois grupo. A sobrevivência sem DBP foi semelhante, definida clinicamente (35,2% no grupo da hidrocortisona x 33,7% no grupo placebo) ou fisiologicamente (42,6% no grupo da hidrocortisona x 41,6% no grupo placebo), assim como a mortalidade (16,7% no grupo da hidrocortisona x 18,3% no grupo placebo), perímetro cefálico e peso com 36 semanas de idade pós-concepção (31,2+-1,5cm no grupo da hidrocortisona x 30,9+-1,6 no grupo placebo; 2014 +-318g no grupo da hidrocortisona x 2034+-351g no grupo placebo). A incidência de sepses foi semelhante entre os dois grupos (44% no grupo da hidrocortisona x 42,0% no grupo placebo). Também não houve diferença na incidência de sepses fúngica (16% no grupo da hidrocortisona x 24% no grupo placebo) e leucomalácia periventricular (8% no grupo da hidrocortisona x 7% no grupo placebo) entre os dois grupos. Para os pacientes com corioamnionite histológica (149 RN), a hidrocortisona aumentou significativamente a sobrevivência sem displasia broncopulmonar (DBP clínica:38,4% no grupo da hidrocortisona x 23,7% no grupo placebo p <0,005; DBP fisiológica:46,3% no grupo da hidrocortisona x 35,4% no grupo placebo). Após o tratamento, os valores basais de cortisol e a resposta à estimulação com ACTH foram semelhantes entre os dois grupos. O aumento da perfuração espontânea gastrintestinal pareceu ser devido à interação com o uso precoce (<48horas de vida) de indometacina (p<0,01). O desenvolvimento neurológico será avaliado aos 2 anos de idade.

Conclusões
1-Profilaxia da insuficiência adrenal precoce não melhora a sobrevivência sem DBP em toda a população estudada. No entanto, o tratamento dos RN expostos a corioamnionite histológica significativamente melhorou a sobrevivência sem displasia broncopulmonar.

2-Baixa dose de hidrocortisona não suprime a função adrenal e não compromete o crescimento com 36 semanas de idade pós-concepção e não está associado com aumento de sepses fúngica.

3- A combinação de indometacina precoce e hidrocortisona deve ser evitada.
II-CORTICOSTEROIDES PÓS-NATAL-FAÇA O QUE DIZEMOS, MAS NÃO FAÇA O QUE FAZEMOS
(Postnatal corticosteroids for preterm infants- Do what we say, not what we do)

Alan H Jobe


N Engl J Med 2004; 350:1349-1351
Os obstetras têm usado corticosteróides desde que Liggins e Howie relataram em 1972 que a betametasona pré-natal diminui a incidência de doença da membrana hialina e aumenta a sobrevivência do RN pré-termo. Este entusiasmo com os corticosteróides não ocorre somente na medicina perinatal: os corticosteróides tem sido usados para quase toda doença humana para a qual não há uma terapia efetiva. A despeito de um grande número de ensaios randomizados e controlados de corticosteróides na medicina perinatal, nós ainda estamos incertos a respeito do seu uso. Na Biblioteca Cochrane há 18 ensaios de corticosteróides pré-natal evidenciando benefícios inquestionáveis para as crianças nascidas antes de 32 a 34 semanas de idade gestacional. A principal controvérsia sobre o uso do corticosteróide pré-natal é o risco benefício das várias estratégias de retratamento se o nascimento pré-termo não ocorre dentro de 1 semana após o tratamento inicial com o corticosteróide.

As três metanálises da Cochrane do uso pós-natal do corticosteróide para prevenir ou tratar a doença pulmonar crônica que ocorre nos RN pré-termos (chamada displasia broncopulmonar) inclui 39 ensaios. No entanto, o papel do corticosteróide para o tratamento dos RN pré-termos permanece pouco definido. Os princípios básicos de avaliação de uma droga são: primeiro avaliar o uso de baixas doses por intervalos curtos e depois, se a droga for segura, avaliar o aumento da dose ou a duração do tratamento. Em contraste, os ensaios iniciais de corticosteróides na displasia broncopulmonar usaram dexametasona em altas doses por 42 dias e subseqüentemente ensaios nos próximos 20 anos avaliaram menores doses e regimes de menor tempo.

A escolha da dexametasona também pode ter sido infeliz. Embora a dexametsona e a betametsona são estereoisômeros, elas podem ter diferentes efeitos quando usadas antes do nascimento. O uso pré-natal da dexametasona tem sido associada com o aumento da incidência de leucomalácia preriventricular, o que não ocorreu com a betametasona. A betametasona parece ser mais efetiva do que a dexametasona na redução do risco de complicações do nascimento pré-termo. Embora os dois esteróides têm afinidades semelhantes para os receptores nucleares dos glicocorticóides, seus efeitos não nucleares diferem notavelmente. Watterberg tem argumentado convincentemente que amais branda e suave escolha do corticosteróide para o tratamento pós-natal dos RN pré-termos é a hidrocortisona.

Dado que os ensaios randomizaram crianças que provavelmente estavam usando doses erradas de corticosteróide errado em uma duração de tempo errado, o que as metanálises nos dizem? Halliday e cls agruparam os ensaios em três metanálises com base no tempo em que o corticosteróide foi iniciado. Tratamento iniciado dentro de 96 horas de nascimento para prevenir a displasia broncopulmonar foi avaliado em 20 ensaios, envolvendo um total de 3072 RN pré-termos que foram randomizados para os grupos de tratamento. O tratamento com o corticosteróide diminuiu a incidência de displasia broncopulmonar e facilitou a extubação. No entanto, efeitos adversos a curto prazo (sangramento gastrointestinal e perfuração, hiperglicemia, hipertensão, cardiomiopatia hipertrófica e falha do crescimento) junto com risco aumentado de achados anormais nos exames neurológicos e paralisia cerebral aos 18meses, sugeriram um risco-benefício adverso.

Sete ensaios envolvendo um total de 669 RN, avaliaram o tratamento com o corticosteróide iniciado 7 a14 dias de vida para prevenir ou tratar a displasia broncopulmonar. Esta estratégia diminuiu a mortalidade e a incidência de displasia broncopulmonar, mas com os mesmos efeitos adversos a curto prazo associados com o uso do corticosteróide mais precoce. Pouca informação no prognóstico a longo prazo está disponível para esta estratégia de tratamento. Nove ensaios, envolvendo um total de 562 RN, avaliaram o tratamento da displasia broncopulmonar iniciando após 3 semanas de vida. Os RN tratados foram extubados mais precocemente e tiveram menor necessidade de retratamento com corticosteróide, menor taxa de morte ou displasia broncopulmonar com 36 semanas de idade pós-concepção. A tendência do aumento da paralisia cerebral foi compensada pela diminuição do risco de morte precoce no grupo tratado com corticosteróide.

A maior conclusão destas análises foi que alta qualidade do follow-up foi criticamente necessário devido à preocupação com o prognóstico neurocomportamental. Dados de follow-up não foram disponíveis para muitas crianças e foram freqüentemente de baixa qualidade. No entanto, muitos ensaios permitiram o retratamento com corticosteróide, que significa que muitos das crianças no grupo controle receberam corticosteróide.

A despeito da diminuição da mortalidade com o tratamento iniciado aos 7 dias de vida ou mais tarde, a Academia Americana de Pediatria e a Sociedade Pediátrica do Canadá publicaram recomendações em 2002 estabelecendo que o “o uso rotineiro de dexametasona sistêmico para a prevenção ou tratamento da doença pulmonar crônica do RN de muito baixo peso não está recomendado”. Esta conclusão foi baseada primariamente na preocupação sobre os efeitos adversos neurocomportamentais. Yeh e cl relataram o prognóstico na idade escolar para crianças que foram randomizadas para receber dexametasona (0,5mg/Kg/dia por uma semana) ou placebo, sendo a primeira dose dada dentro de 12 hs após o nascimento e diminuindo a seguir por um período de 3 semanas. Eles relataram claros efeitos adversos o crescimento, QI e performance motora. A qualidade da avaliação foi alta e os autores concluíram que 28 dias de regime com altas doses de corticosteróide iniciado dentro de 12 horas de vida ao estaria recomendado-isto é irrefutável. . Estes resultados reforçam os achados das metanálises com estratégias de tratamento iniciadas precocemente.

A despeito de recentes recomendações da Academia Americana de Pediatria e da Sociedade Pediátrica Canadense e outras declarações para não mais usar corticosteróides pós-natal, os clínicos continuam usando o corticosteróide. A Rede Vermont Oxford com 408 centros relataram que 23% dos 14321 crianças com peso de nascimento entre 500 e1000g receberam corticosteróides pós-natal em 2002 (Soll R: comunicação pessoal). Semelhantemente, a Rede de Pesquisa do Instituto Nacional da Saúde e Desenvolvimento da Criança (NICHD) indica que em 2002 entre os RN de mesma faixa ponderal, 19% que sobreviveram por mais do que 12 horas (a variação para todos os Centros foi de 5 a 49%) receberam corticosteróide pós-natal

Faça o que nós dizemos, não faça o que nós fazemos. O que os clínicos realmente estão fazendo? Não há informação sólida, mas os clínicos não estão usando corticosteróides precocemente. É provável que estejam usando corticosteróides para tratar RN EM QUE A DISPLASIA BRONCOPULMONAR ESTEJA SE DESENVOLVENDO E COM BAIXAS DOSES POR UM PERÍODO DE TEMPO CURTO. Para melhor ou pior, os clínicos continuam usando corticosteróides porque eles funcionam, como demonstrado pelos benefícios pulmonar a curto prazo identificado nas metanálises. Os resultados publicados por Yeh deveriam terminar com qualquer entusiasmo com o uso precoce e com altas doses de dexametasona.

Para onde devemos ir agora em relação com o corticosteróides pós-natal no tratamento da displasia broncopulmonar? O uso de baixas doses de dexametasona (0,15mg/Kg/dia por 3 dias, seguindo por diminuição da dose em 7 dias) juntamente com o uso de indometacina resultou em um aumento da incidência de perfuração gastrintestinal. O follow-up de 18 meses das crianças neste estudo não mostrou diferenças no prognóstico neurocomportamental entre o grupo que usou dexametasona e o grupo que não usou. No entanto, este resultado é influenciado pela observação que a exposição a dexametasona ou o retratamento foi associado com achados anormais no exame neurológico. Embora baixas doses de hidrocortisona pareceu diminuírem a displasia broncopulmonar em um estudo piloto, o ensaio multicêntrico de hidrocortisona recentemente parou devido ao aumento do risco de perfuração gastrointestinal (Wattrerberg K: comunicação pessoal). No entanto, em ambos os ensaios, a terapia com o corticosteróide foi iniciada logo após o nascimento.

Se ensaios adicionais foram conduzidos, estes ensaios deveriam incluir os RN que estão hoje recebendo corticosteróides- aqueles RN dependentes da ventilação mecânica com 2 as 3 semanas de idade e que têm injúria pulmonar progressiva. Primeiro, nos devemos entender a farmacocinética dos vários corticosteróides neste grupo de idade e assim, desenhar ensaios com o uso das menores doses efetivas possíveis por um período de tempo muito curto. Complicações neurocomportamentais no follow-up devem ser a maior preocupação. Desde que os clínicos não vão parar de usar corticosteróides, nós necessitamos entender como usá-los seguramente, se isto é possível.

III- USO DE CORTICOSTERÓIDES NO PERIODO NEONATAL

Alan H Jobe (Estados Unidos)


XVIII Congresso de Perinatologia ocorrido entre os dia 13 a 16 de novembro de 2004, São Paulo
Tenho trabalhado mais com corticosteróides pré-natais. Não tenho feito muita pesquisa com os corticosteróides pós-natais. Uma grande parte do que vou falar é uma opinião pessoal minha.

A questão da dose dos corticosteróides é uma questão muito difícil, pois alguns RN respondem a doses baixas, outros precisam de doses maiores e todos precisam de quantidades basais de corticosteróides para a regulação cardiovascular.

Muitos RN pré-termos podem ter uma quantidade relativamente pequena de corticosteróide e podem ter quase uma deficiência. Temos doses de stress e muitos RN não tem boa resposta ao stress. Temos doses farmacológicas. Não temos uma separação clara entre estas categorias. Podemos estar tratando uma deficiência basal ou estamos tentando conseguir uma dose de stress ou estamos usando o corticosteróide de forma farmacológica. Na maioria dos tratamentos, não pensamos no que realmente estamos fazendo.

Há muita literatura sobre a toxicidade dos corticosteróides e há uma relação com a dose e a duração da exposição. Ao administrarmos estes agentes, temos que saber quanto estamos usando e por quanto tempo. Efeitos sobre o crescimento: na transição sacular para a alveolar, os corticosteróides interferem com a septação do pulmão. Nos humanos, a transição da fase sacular para a fase alveolar ocorre entre 30-32 semanas (75% da gestação).O feto humano cresce 1,6% da sua massa/dia quando está em 80% da gestação.

Os esteróides pré-natais funcionam. Somente 30% dos corticosteróides atravessam a placenta em direção ao feto (assim, a dose para o feto é comparativamente menor que a dose que usamos no pós-natal), Apesar de tudo, estes corticosteróides pré-natais podem ter efeitos profundos sobre o feto. Os corticosteróides têm um impacto sobre o desenvolvimento do pulmão no início da gestação em primatas, assim como em carneiros e em humanos.

Quanto ao mecanismo de ação dos corticosteróides: tem duas classes gerais de ação: uma delas é uma atividade genômica (é a atividade que liga o receptor do corticosteróide que vai para o núcleo que permanece no DNA e gera a síntese protéica ou a inibe). O efeito não genômico tem a ver com a função da membrana e transporte de ferro. Não sabemos o que é importante, se é o efeito genômico ou não genômico.

Usando dexametasona ou betametasona, os resultados são diferentes. Os dois corticosteróides são equivalentes quanto à potência genômica, porém são bastante diferentes nos seus efeitos não genômicos. a dexametasona tem mais efeito não genômico do que a betametasona. Uma parte da toxicidade da dexametasona tem a ver com a própria droga.

Metanálise recalculada comparando betametasona com dexametasona e com controles evidenciou: a betametasona é mais potente na prevenção da doença da membrana hialina, da hemorragia peri/intraventricular e para evitar infecções fetais e neonatais. É 2 vezes mais potente para evitar a mortalidade. Assim, o tratamento pré-natal deve ser feito com betametasona.

Não se têm dados com o uso de betametasona pós-natal. Todos os estudos usaram dexametasona. Talvez seja por isto que temos complicações com o uso do corticosteróide pós-natal.

O follow-up de 20 anos com o uso de um curso de betametasona no pré-natal evidenciou maiores benefícios que risco e é um tratamento padrão para mulher com risco de parto prematuro.

O ocorre ao se fazer o parto de um bebê de 26 semanas: o nível de cortisol sobe (alcança um pico por ocasião do parto) e depois volta a 10-20ug/dl. Assim, o bebe pré-termo está exposto ao cortisol no pós-natal de uma forma diferente do que ocorre intra-útero. Todos os nossos RN pré-termos têm uma exposição anormal aos corticosteróides para poder sobreviver.

Por que usamos corticosteróides? Porque funciona, é claro. A displasia broncopulmonar é uma doença associada a um mau desenvolvimento a longo prazo. Exposição ao O2, ventilador, inflamação tem um mau efeito sobre o desenvolvimento neuronal. A displasia broncopulmonar está associada à inflamação e a reatividade das vias aéreas e maior susceptibilidade a vírus.

Na metanálise de Halliday, Ehrenkranz e Doyle, evidenciamos:

-96 horas (precoce) para evitar a displasia broncopulmonar, bloquear a sua progressão ou para o seu tratamento. a extubação foi mais fácil. Complicações: infecção, hipertensão, sangramento e perfuração gastrintestinal.

-7-14 dias: (moderadamente precoce). A extubação foi mais fácil. Complicações: infecção, hipertensão, aumento de sangramento gastrintestinal

->3 semanas: (tardio) aumento da paralisia cerebral;

Doses elevadas e por longo prazo ocasiona deficiente neurodesenvolvimento.

Em 2002, a Academia Americana de Pediatria e a Sociedade Canadense Pediatria fizeram uma declaração de que o uso rotineiro de dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar em RN de muito baixo peso ao nascer não era mais recomendado.

Após esta declaração, em 14231 RN <1000g, 23% recebiam corticosteróide pós-natal (Rede Vermont Oxford). Em outra Rede (NICHD), 19% (5-49%0 recebiam corticosteróide no pós-natal.Vejam que uns Centros usavam 5% e outros, 49%, ou seja, este Centro tem mais displasia broncopulmonar e isto nos confunde um pouco.

Em 2003, o uso de corticosteróide pós-natal caiu na Rede Vermont Oxford, de 50% (1996) para 20% no RN entre 500-999g.

Assim, nos Estados Unidos, 20% dos bebes abaixo de 1000g, recebem corticosteróides pós-natais. É uma terapia que não deveríamos usar e, no entanto, estamos usando. Pergunto: é certo fazer ou não? Existe uma segunda estratégia que é o uso de hidrocortisona pós-natal. A hidrocortisona é um hormônio normal do bebe. A dose usada é bem menor. Trata-se de um estudo preliminar, de 1999, de Watterberg com apenas 20 RN em cada braço (1mg/Kg/dia de hidrocortisona por 9 dias e depois 0,5mg/Kg/dia por 3 dias-início precoce). Houve diminuição da displasia broncopulmonar na 36a semana de idade gestacional pós-concepção e esta diminuição foi significativa no grupo da hidrocortisona, a despeito do número pequeno de casos. A Dra. Watterberg seguiu em frente conduzindo um estudo muito grande. Os resultados foram apresentados nas Reuniões da Academia Americana de Pediatria e o trabalho está para ser publicado no Pediatrics. O desfecho final não evidenciou diferença entre os grupos quanto à mortalidade e incidência de displasia broncopulmonar. O estudo foi interrompido devido a um número maior de problemas gastrintestinais (perfuração gastrintestinal) nos RN recebendo hidrocortisona. A hidrocortisona foi usada precocemente e associada a indometacina. Os autores relataram vantagens da hidrocortisona nos RN cujas placentas evidenciaram corioamnionite. Aqui vemos novamente a interação entre corticosteróides e infecção.

O estudo recente de Yeh e cl, realizado em Taiwan mostrou resultados em idade escolar pós dexametasona pós-natal. Há um indice de incapacitação muito mais elevado e um QI menor no grupo da dexametasona).Foi usado um curso de 14 dias de dexametasona, doses altas iniciadas no primeiro dia de vida. Dose elevada e prolongada não é uma maneira correta de se usar esta droga.

Resumindo, a toxicidade aguda ocorre quando usamos estas drogas de forma muito precoce e em altas doses e por um período longo. O benefício do tratamento superior a 7 dias é menor óbito, menos displasia broncopulmonar, mas a preocupação com o neurodesenvolvimento persiste.

A criança a ser considerada para o tratamento com corticosteróide pós-natal é aquela criança dependente do respirador, com 2 semanas de vida e que não esteja melhorando. Assim, não vamos tratar a maior parte dos nossos bebes com corticosteróide pós-natal. A dose deve ser baixa, curta duração e talvez não devêssemos usar a dexametasona, mas isto ainda não está estabelecido.

Na minha opinião, as doses que usamos são altas demais e usamos por um tempo muito grande.

DOSES: entre 2 a 4 semanas: 0,1 a 0,2mg/Kg/dia por 3 dias. Se não conseguirmos extubar o nosso bebe, a dexametasona é suspensa. Ninguém vai receber esteróide se não responde

: Se o RN responde:

-0,1mg/Kg/dia-3dias

-0,05mg/Kg/dia-3 dias

Estas doses não chegaram a ser estudadas, mas parece funcionar. É razoável começar com 0,1mg/Kg/dia ao invés de 0,2mg/Kg/dia. Há dados que sugere que pode ser igualmente eficaz.

Hoje damos corticosteróides pós-natais por menos tempo, menores doses e a um número menor possível de pacientes.

Os esteróide pós-natais carreiam risco no desenvolvimento, inclusive os corticosteróide pré-natais, pois os corticosteróides são moduladores muito potentes do sistema em desenvolvimento, tanto fetal como pós-natal. Existe risco de curto prazo de perfuração intestinal e hipertensão e risco a longo prazo (neurodesenvolvimento). Estes RN pré-termos têm níveis anormais de cortisol (se não fosse assim, não sobreviveriam). Assim todos os nossos bebes já estão expostos a níveis anormais de corticosteróides, só pelo fato de serem prematuros.

Aqui está uma citação de Galen, provavelmente aplicado ao uso do corticosteróide pós-natal: “todos os que recebem este tratamento se recuperaram em curto prazo, exceto aqueles que não são ajudados e todos vão a óbito”.
IV-A OPINIÃO DA DRA. SORAYA ABBASI SOBRE O USO DA DEXAMETASONA PÓS-NATAL NO SEU SERVIÇO, RETIRADO DA SUA PARTICIPAÇÃO NA MESA REDONDA SEGUIMENTO DO RECÉM-NASCIDO PRÉ-TERMO: AVALIAÇÃO DO DESENVOLVIEMNTO NEUROLÓGICO.

(XVIII Congresso de Perinatologia,13-16 de novembro de 2004, São Paulo)

Os esteróides pós-natais não devem ser usados de forma rotineira. É uma recomendação definitiva. Os esteróides pós-natais têm um efeito adverso nestes RN prematuros extremos. Em experimentos animais, a dexametasona pós-natal promoveu a apoptose neuronal e redução da divisão celular, assim como a diferenciação das células neuronais. Também reduziu a mielinização e a reação eletrofisiológica do cérebro. Portanto, os efeitos negativos são significativos sobre o cérebro em desenvolvimento de diferentes espécies animais. O que acontece com o RN humano: os estudos têm evidenciado aumento da paralisia cerebral (para cada 7 RN que usarmos dexametasona, 1 desenvolverá paralisia cerebral). Os estudos diferiram na dosagem, no tempo de uso, uso de esteróide no grupo placebo, ou seja, os grupos não foram homogêneos, mas de qualquer forma, o uso da dexametasona pós-natal é um problema. Assim, a Academia Americana de Pediatria emitiu uma declaração contra o uso rotineiro de esteróide pós-natal, devendo o seu uso ser feito em RN que estão evoluindo para o óbito e após o consentimento dos pais.

O que fazemos no nosso Serviço: nos últimos 5-6 anos provavelmente tratamos 3-4 RN com dexametasona, RN estes que estão morrendo, a 100% de O2 e em ventilação de alta frequência. Conversamos longamente com os pais, orientamos para eles irem a Internet buscar mais informações, damos a eles muito material para lerem para que possamos juntos chegar a uma decisão. A duração é no máximo de 3 dias. A meta é diminuir o suporte ventilatório. Se não conseguirmos, paramos com o corticosteróide.



Conclusões
No uso do corticosteróides pós-natais, o uso precoce, o uso de grandes doses e o uso prolongado parece constituir elementos da equação determinante de mau desenvolvimento neurocomportamental. O uso da dexametasona deve ser reservada exclusivamente para aqueles RN que não conseguem ser desmamados do ventilador, após 2 semanas e que estão apresentando progressão da sua doença pulmonar, usando a menor dose possível e pelo menor tempo. Com a implementação de melhores práticas, como ressuscitação e ventilação gentis, utilizando baixo volume corrente e hipercapnia permissiva, menor tempo de ventilação mecânica, além do aumento do uso do CPAP nasal e da administração de vitamina A, com certeza o número de RN que necessitarão de uso de dexametasona será muito pequeno.
Life can only understood backwards, but it must be lived forwards.” – Soren Kiekegaard (1813-1855).
Paulo R. Margotto

pmargotto@terra.com.br

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