Departamento de epidemiologia



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FACULDADE DE SAÚDE PÚBLICA

DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGIA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO


Série Vigilância em Saúde Pública

EXERCÍCIO Nº 17













L-Triptofano (LT) e a Síndrome da Mialgia Eosinofilia (SME)











Exercício e Manual do Instrutor









Tradução:

Eliseu Alves Waldman

Chang C. S. Waldman




Apoio:

Organização Pan-Americana de Saúde

Universidade de São Paulo

(Pró-Reitoria de Graduação e Pós-Graduação)





Fonte:

Centers for Disease Control and Prevention

06/99

L-TRIPTOFANO ( LT ) E A SÍNDROME DA MIALGIA EOSINOFILIA (SME) *.

______________________________________________________________________


OBJETIVOS


Após o término deste exercício, o aluno deve ser capaz de:

  • discutir aspectos relativos ao rápido estabelecimento de um sistema nacional de vigilância para uma doença recentemente identificada e ainda pouco conhecida;

  • discutir o desenvolvimento de uma definição de caso;

  • descrever os elementos do delineamento de uma pesquisa e as vantagens e desvantagens de um estudo tipo caso-controle versus estudo de coorte;

  • discutir alguns viéses que poderiam ter influenciado estes estudos;

  • calcular e interpretar o risco relativo, “Odds Ratio” e percentual do risco atribuível;

  • listar e avaliar os critérios de validação de nexo causal.

______________________________________________________________________

PARTE I

Em 30 de outubro de 1989, o Departamento de Saúde e Ambiente do Estado de Novo México (EUA) recebeu, de um médico local, a notificação de 3 pacientes com eosinofilia periférica e severas mialgias: todos os casos haviam tomado um preparado oral à base de L-triptofano (LT). Apesar da avaliação clínica pormenorizada e dos testes a que foram submetidos os pacientes, esta doença não se assemelhava a nenhuma patologia conhecida. A notificação deste agregado de casos apresentando um quadro clínico aparentemente incomum, fez com que, rapidamente, outros Estados informassem casos semelhantes.

O Estado do Novo México iniciou um sistema ativo de vigilância e convidou, em 8 de novembro de 1989, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) a participar da investigação.

O LT é um aminoácido essencial normalmente ingerido como um componente da dieta protéica. Durante anos, foram usados por várias razões preparados industrializados desse aminoácido, por exemplo, como suplemento nutricional ou para combater alguns sintomas como insônia, ansiedade, depressão e síndrome pré-menstrual. Apesar de seu uso freqüente em terapêutica, o LT foi classificado como um suplemento alimentar e, como tal, não foi regulado pelo “Food and Drug Administration” (FDA), órgão da administração sanitária norte-americana que controla alimentos e medicamentos.


Questão 1 - Com fundamento nas informações acima, justifica-se a implantação de um sistema nacional de vigilância? Em caso afirmativo, quais as vantagens de um sistema estadual versus um sistema nacional de vigilância? Este sistema deveria ser ativo ou passivo?
A Tabela 1 descreve as características clínicas de 14 moradores do estado de Novo México que informaram apresentar síndrome semelhante.
Tabela 1 - Características clínicas dos primeiros 14 pacientes com síndrome mialgia-eosinofilia (SME), Novo México, outubro/novembro de 1989.




Número

Porcentagem


Eosinofilia >2.000/mm3*(média 2.300 células/mm3, variação de 2.064 a 12.100 células /mm3)

14

100%


Mialgias

14

100%

Fraqueza

11

79%

Febre (temp. = ou > 38,50C)

11

79%

Artralgia

11

79%

 da freqüência respiratória

9

64%

Exantema

8

57%

Edema Periférico

8

57%

Pneumonia Clínica

5

36%

Total

14

100%

* variação normal 50 - 350 células/mm3

Fonte: MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1989 Nov 17:1.


Questão 2 - Desenvolva uma definição de caso para o sistema de vigilância. Você incluiria o uso de LT na sua definição de caso ?

Questão 3 - Que tipo de questões você incluiria na ficha de notificação do caso?

PARTE II

O CDC decidiu estabelecer um sistema de vigilância nacional e, em 9 de novembro do mesmo ano, as Secretarias estaduais de saúde foram contatadas para serem informadas desta nova síndrome identificada. Considerando as informações iniciais sugerindo que a eosinofilia e a severa mialgia eram os sintomas mais freqüentes da doença, optou-se pela designação de síndrome da mialgia e eosinofilia (SME); por outro lado, a definição de caso utilizada para a investigação foi a seguinte:

1. contagem de eosinófilos periféricos > ou = 1.000 células/mm3;

2. mialgia generalizada em algum momento da doença, levando o paciente a perder sua habilidade em realizar suas atividades diárias;

3. nenhuma infecção ou neoplasia que pudesse ser responsável pelos critérios referentes aos ítens 1 ou 2.

Para melhorar a caracterização da síndrome, foi elaborada uma ficha de notificação de casos com instruções padronizadas para coletar informações referentes aos dados demográficos, data do início da doença, sinais clínicos e sintomas, história de ingestão de LT, ou uso de outros medicamentos ou de suplementos alimentares. Em 15 de novembro, o sistema de vigilância introduziu o uso de meios rápidos de comunicação para divulgar as informações disponíveis (rede de computadores, correio, FAX quando necessário). Os médicos foram solicitados a voluntariamente informar à Secretaria Estadual de Saúde, os casos suspeitos de SME. Por sua vez, as Secretarias Estaduais de Saúde encaminham o total de casos e as fichas de notificação preenchidas ao CDC.

Em 17 de novembro, havia 287 casos de SME notificados, incluindo 1 caso bem documentado de óbito ocorrido em Nova York, distribuídos em 37 Estados e no Distrito de Columbia. Mais de 98% dos pacientes tinham usado LT antes do início da doença.
Questão 4 - Agora que o sistema de vigilância efetivamente conseguiu acumular dados de todo o país, por que meios e com que freqüência você disseminaria as informações analisadas? Para quem você encaminharia essas informações?
PARTE III
A implementação da vigilância requer que os responsáveis pela coleta das informações e por tomada de decisões, no nível local, mantenham-se bem informados sobre a evolução das investigações. O MMWR (boletim epidemiológico do CDC), em 17 de novembro de 1989, publicou a descrição inicial e o reconhecimento do problema no Estado do Novo México; em 24 de novembro do mesmo ano, publicou os resultados preliminares das primeiras investigações. Foram publicados relatos adicionais em dezembro, janeiro e fevereiro de 1990.

O CDC estabeleceu uma linha telefônica de contato a fim de que o público pudesse ter acesso a informações atualizadas referentes ao número de casos notificados. Durante o primeiro mês da investigação, os dados relativos ao total de casos notificados eram atualizados diariamente; nos 6 meses seguintes a atualização foi semanal e, posteriormente, mensal. As Secretarias Estaduais de Saúde eram informadas com freqüência a respeito do número de casos e evolução da investigação. Esta informação era encaminhada por intermédio de computadores ou por fax.

Um folheto contendo descrições da síndrome e sua associação com LT e com produtos que o contêm, assim como condutas terapêuticas, foi redigido nas duas primeiras semanas, distribuído por meio da rede de computadores e encaminhado pelo correio aos médicos que solicitavam informação sobre a SME. Foi também publicado em 5 de janeiro de 1990, em revista científica de grande circulação entre médicos, artigo a respeito da SME, como medida adicional para se informar esses profissionais. Finalmente, os dados obtidos pela vigilância foram apresentados em conferências nacionais e publicados em importantes revistas científicas.

A análise preliminar dos 235 casos notificados, efetuada pelo CDC, revelou o seguinte:

- variação da idade dos pacientes entre 14 a 76 anos, com a mediana de 46 anos;

- 97% dos casos eram brancos; 2% eram negros, e 1% hispânicos;

- 83% dos casos eram do sexo feminino;

- os casos foram notificados em todas as regiões dos Estados Unidos da América e, embora não incluídos nos dados da vigilância, foram também registrados casos no Canadá, Europa e Oriente Médio);

- em 88% dos casos notificados os sintomas tiveram início durante ou após o mês de julho de 1989;

- 99% dos casos apresentaram história de ingestão de LT antes do início dos sintomas.


Questão 5 - Quais os possíveis efeitos exercidos sobre o desempenho da vigilância pela publicidade a respeito da SME e de sua provável associação com o uso de LT?

Questão 6 - Até esse momento, que tipo de delineamento de estudo você proporia para testar a hipótese de que LT está associada à SME? Por quê?

PARTE IV

Devido ao grande número de casos de SME identificados, epidemiologistas do Estados de Novo México e Minesota rapidamente efetuaram um estudo tipo caso-controle, para estimar as possíveis associações entre exposição e desenvolvimento da doença.


Questão 7 - Quais efeitos a publicidade a respeito da SME e LT pode ter exercido no estudo tipo caso-controle?

Questão 8 - Se você estivesse planejando um desses estudos tipo caso-controle, de qual população você selecionaria seu grupo controle?

PARTE V

No estudo tipo caso-controle realizado em Novo México, os casos (n=12) foram identificados por meio de uma revisão de registros de 9 laboratórios localizados em Albuquerque, Santa Fé e Los Alamos, e a eosinofilia deveria ter sido registrada entre 10 de maio e 11 de novembro de 1989, ou seja, anterior à publicidade dos casos feita pela mídia. Os casos foram comparados com os controles (dois controles para cada caso), pareados segundo idade, sexo e bairro de residência. Todos os casos e 2 controles (8%) utilizaram produtos contendo LT (“Odds Ratio” não calculável, p = 6,9 x 10-6). Não houve diferenças estatisticamente significantes entre casos e controles para outros 32 potenciais fatores de risco estudados.

No estudo tipo caso-controle, levado a efeito em Minesota, os casos (n=12) foram identificados através de um inquérito realizado entre os reumatologistas, patologistas, clínicos e neurologistas infantis, com o objetivo de identificar pacientes com diagnóstico recente de doença semelhante à SME. Os casos foram comparados com os controles, sendo um controle para cada caso, pareando-os segundo idade, sexo e bairro de residência. Todos os casos e nenhum controle usaram LT (“Odds Ratio” não calculável, p=8x10-4) durante o mês que precedeu o início da doença, nos casos e por período similar para os controles. Nove casos (75%) e quatro controles (33%) tomaram algum medicamento de prescrição (sem diferença estatisticamente significante após ajustado para LT). A doença não foi associada com o consumo de vitaminas e suplementos alimentares, produtos à base de peixe ou carne não cozida ou medicamentos que não necessitam prescrição.
Questão 9 - Interprete os dados.

Os resultados obtidos pela vigilância e aqueles dois estudos tipo caso-controle fizeram com que o FDA retirasse o LT de circulação, em 17 de novembro de 1989 (MMWR de 24 de novembro de 1989 ). Os dados sugerem uma relação causal entre SME e a ingestão de produtos contendo LT, mas a razão exata para esta associação não está clara. Quase 200 diferentes produtos contendo LT foram apontados pelos pacientes em diferentes regiões do país, motivo pelo qual não se conseguiu associar uma fonte única de LT à doença. Resultados preliminares dos estudos tipo caso-controle realizados nos Estados do Oregon e de Minesota, contudo, sugerem, associação específica da SME com a ingestão de LT, ainda que em produtos de diferentes marcas (MMWR de 24 de novembro de 1989).

As figuras 1 e 2 na página seguinte mostram o início da doença e do uso de LT associado a casos de SME, segundo mês e ano, informados nacionalmente.
Questão 10 - Que hipóteses a respeito de causalidade são consistentes para estes dados?
Questão 11 - Como você faria para testar estas hipóteses?






PARTE VI

Concentrados de LT são produzidos por meio de processos químicos ou bacteriológicos. Seis companhias japonesas produzem todo o volume de LT disponível no mercado mundial. As companhias americanas importam o concentrado de LT que é utilizado na formulação de inúmeros produtos (fármacos e suplementos) através da adição de excipientes (ingredientes inertes).

Estes produtos, geralmente apresentados na forma de tabletes ou cápsulas, são então distribuídos sob diferentes marcas e denominações, por meio de uma complicada rede de vendas a atacado e de varejo, até chegarem ao consumidor.

Os três prováveis agentes responsáveis pela doença sob investigação são:

1. o próprio LT;

2. uma impureza ou contaminação na produção do concentrado de LT;

3. um excipiente (ingrediente inerte) adicionado após a fabricação do LT.
Estudos intensivos foram conduzidos por vários Estados para averiguar como era essa rede de distribuição do LT e, na grande maioria das vezes, com assessoria do CDC e FDA. Foi necessário determinar o número do lote específico para cada etapa do processo de distribuição, seguindo retrospectivamente do vendedor a varejo até o produto original japonês.

No Estado de Oregon, os pacientes (casos) que usaram LT foram comparados com controles que eram usuários de LT e assintomáticos. A tabela abaixo mostra associação entre a SME e LT produzido por diferentes fornecedores japoneses.







Caso

Controle

LT fabricado pela Companhia X

45

18

LT fabricado por outra Companhia que não a X

1

23

Total

46

41


Questão 12 - Calcule a medida de associação apropriada.
A tabela seguinte, relativa a um estudo tipo caso-controle efetuado em Nova York, apresenta a associação entre a SME e o consumo de LT produzido por diferentes fornecedores japoneses.






Caso

Controle

LT fabricado pela Companhia X

68

28

LT fabricado por outra Companhia que não a X

0

16

Total

68

44

Estes dados parecem ser mais consistentes com a hipótese da contaminação ter origem no local de fabricação do concentrado de LT, ou seja, no Japão. Se a origem do problema estivesse associada a um dos excipientes (ingredientes inertes), verificaríamos o problema associado a uma variedade enorme de suplementos alimentares ou o envolvimento de um única marca de produtos contendo o LT nos Estados Unidos. Porém, não houve predomínio de nenhum desses dois casos. A ausência da doença associada a outros produtores de LT faz supor que o LT seja o único agente etiológico.

A fábrica japonesa envolvida usou, durante muitos anos, o método de fermentação bacteriana, mas em fins de 1988 houve mudanças na tecnologia, fato que provavelmente desempenhou algum papel na epidemia de SME, ocorrida em 1989.
Questão 13 - Baseando-se nas informações acima, você consegue calcular o risco de desenvolver a SME entre usuários de LT? Em caso negativo, que informações adicionais você necessitaria para este cálculo?

PARTE VII

Por sorte, um médico da Carolina do Sul era um grande defensor do uso terapêutico de LT e, por isso, prescreveu-o para 505 dos 654 pacientes que havia examinado durante o ano de 1989. Desses 505 pacientes que utilizaram o LT, em 1989, 418, ou seja, 83% foram incluídos num estudo de coorte de usuários de LT (os outros 87 não foram encontrados ou se recusaram a participar da pesquisa). Destes 418 pacientes, 47 se enquadraram na definição de caso de SME (definição adotada pelo CDC); outros 68 se enquadraram parcialmente no critério de definição de caso de SME. Dentre os 47 incluídos como caso pelo CDC, 45 pessoas tinham usado um produto específico contendo LT (produto A); dos 418 pacientes da coorte, 157 fizeram uso do mesmo produto.



Questão 14 - Você continuaria a usar a mesma definição de caso estabelecida pelo CDC para o sistema de vigilância? Ou você elaboraria outra definição de caso para este estudo de coorte?

Questão 15 - Usando a definição de caso proposta pelo CDC, calcule a taxa de ataque dos usuários de LT desta coorte e, em seguida, calcule a taxa de ataque para os que usaram o produto A. O que estes dados sugerem a respeito da exposição e da hipótese descrita na Parte VI ?
Os dados apresentados na Tabela 2 resumem os resultados do estudo de coorte efetuado na Carolina do Sul.
Tabela 2 - Resultados do estudo de coorte realizado no Estado da Carolina do Sul.

Dose do produto A mg/dia

No de casos

Números de indivíduos sob risco

Risco

Risco Relativo

% do Risco Atribuível

0

2

261




Referência

Referência

1-1.500

5

37










1.501-3.000

10

47










3.001-4.000

12

35










> 4.000

18

38










Total do produto A

45

157

28,7/100







Total

47

418

11,2/100







Questão 16 - Assumindo que os usuários do Produto A estavam mais expostos do que os usuários de outros produtos de LT, calcule o risco de SME, o risco relativo e a percentagem do risco atribuível para cada categoria de exposição. O que significa cada uma dessas medidas ?

Questão 17 - Por que o estudo tipo caso-controle foi realizado primeiro? Por que efetuar um estudo caso-controle adicional? E por que um estudo de coorte ?

Questão 18 - Elabore uma lista de critérios de validação de nexo causal. Indique se esses critérios são encontrados nestes estudos de SME e LT.
PARTE VIII

CONCLUSÃO
Até 2 de julho de 1991, um total de 1.543 casos de SME, incluindo 29 mortes, foram notificados ao CDC pelas Secretarias Estaduais de Saúde. Casos esporádicos ainda têm sido registrados, geralmente envolvendo pacientes que continuaram a utilizar LT, apesar da publicidade a respeito do problema e de sua retirada do mercado pela FDA. Os procedimentos de retiradas de um produto do comércio são complexas, pois o mercado negro pode continuar vendendo o produto, permitindo a continuidade da ocorrência da doença.

A investigação a respeito do espectro clínico da doença associada à ingestão de LT é uma das prioridades da pesquisa. Os conhecimentos atuais indicam que há uma grande variedade de manifestações clínicas na doença associada ao LT, manifestações estas não incluídas totalmente na definição de caso de SME pelo CDC. Isto ocorreu provavelmente porque a doença era nova, com pouco conhecimento a seu respeito, o que levou o CDC a elaborar uma definição de caso de SME com maior ênfase na especificidade do que na sensibilidade. Provavelmente o número de casos foi bem acima do relatado; é possível que o total de casos seja duas a três vezes superior. Os resultados do estudo de coorte realizado no Estado da Carolina do Sul demonstram que a exposição de LT não é diferente entre homens e mulheres. O estudo desta coorte demonstrou, também, que o risco em adquirir a SME aumentava à medida que aumentava a dose ingerida de LT de uma específica marca comercial.

Análises laboratoriais continuam a buscar a identificação de contaminantes. Muitos picos são consistentemente extraídos em cromatografia, e o trabalho é direcionado para identificar os componentes responsáveis por esses picos. Indóis e substâncias semelhantes à bacitracina, por exemplo, têm sido identificados em vários casos associados a amostras de LT, mas o significado destes achados ainda é obscuro. Embora várias substâncias estejam sendo encontradas e apresentem impurezas desses produtos, o seu papel em relação ao desenvolvimento da SME ainda não foi determinado. Um contaminante, o 1,1’etilidine bis ( L-triptofano) foi identificado e sintetizado e está sendo aplicado em testes efetuados em animais. Até que seja disponível um modelo animal para estudos do SME em laboratório ou um teste laboratorial “in vitro” com bom desempenho, a identificação de um agente etiológico específico é pouco provável. Esforços continuam sendo realizados para melhorar os ensaios “in vitro” e em animais.

Finalizando, esta epidemia teve uma grande repercussão nos regulamentos elaborados pelo FDA. O episódio de LT sugere que suplementos alimentares e possivelmente drogas, obtidos de organismos geneticamente alterados em processos de fermentação, podem levar a baixas concentrações de impurezas biologicamente ativas. Para podermos prevenir episódios semelhantes no futuro, é necessário um melhor e mais profundo conhecimento a respeito.



BIBLIOGRAFIA

Auerbach S, Falk H. Eosinophilia-myalgia syndrome: CDC.update. Cleve Clin J Med 1991 May/June: 215-7.


Centers for Disease Control and Prevention. Eosinophilia-myalgia syndrome - New Mexico. Morb Mortal Wkly Rep 1989;38:765-7.
Centers for Disease Control and Prevention. Eosinophilia-myalgia syndrome and L-tryptophan containing products-New Mexico, Minnesota, Oregon and New York,1989. Morb Mortal Wkly Rep 1989;38:785-8.

Belongia EA, Hedberg CW, Gleich GJ et al. An investigation of the cause of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan use. N Engl J Med 1990;323:357-65.


Philen R, Eidson M, Kilbourne EM et al. Eosinophilia-myalgia syndrome: a clinical case series of 21 patients. Arch Intern Med 1991;151:533-7.
Swygert LA, Maes EF, Sewell LE, Miller L, Falk H, Kilbourne EM. Eosinophilia-myalgia-syndrome: results of national surveillance. JAMA 1990;264:1698-703.
06/99

L-TRIPTOFANO ( LT ) E A SÍNDROME DA MIALGIA EOSINOFILIA (SME) *.

Manual do Instrutor

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OBJETIVOS


Após o término deste exercício, o aluno deve ser capaz de:

  • discutir aspectos relativos ao rápido estabelecimento de um sistema nacional de vigilância para uma doença recentemente identificada e ainda pouco conhecida;

  • discutir o desenvolvimento de uma definição de caso;

  • descrever os elementos do delineamento de uma pesquisa e as vantagens e desvantagens de um estudo tipo caso-controle versus estudo de coorte;

  • discutir alguns viéses que poderiam ter influenciado estes estudos.

  • calcular e interpretar o risco relativo, “Odds Ratio” e percentual do risco atribuível;

  • listar e avaliar os critérios de validação de nexo causal.

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QUESTÕES E RESPOSTA

PARTE I



Questão 1 - Com fundamento nas informações acima, justifica-se a implantação de um sistema nacional de vigilância? Em caso afirmativo, quais as vantagens de um sistema estadual versus um sistema nacional de vigilância? Este sistema deveria ser ativo ou passivo?

Resposta 1 -

Neste caso, a implantação de um sistema nacional de vigilância é apropriado, pelo menos temporariamente, até que se conheça a extensão do problema. A doença é pouco freqüente, severa, e foi relacionada ao uso de um produto comercial que pode ser de distribuição mundial.

Vigilância ativa versus vigilância passiva
O sistema de vigilância desenvolvido neste episódio pode ser considerado como “estimulado” pela utilização da mídia como forma de aumentar a sua sensibilidade, encorajando a notificação, mas apesar disso, constitui um sistema voluntário, dependendo mais da adesão dos profissionais em notificarem os casos do que da obrigação legal de notificar. Em alguns Estados houve busca ativa para detectar casos (geralmente no transcurso de pesquisas epidemiológicas, como por exemplo em estudos tipo caso-controle), mas a maioria das notificações obtidas em todo o país foi obtida por meio da vigilância passiva.
Questão 2 - Desenvolva uma definição de caso para o sistema de vigilância. Você incluiria o uso de LT na sua definição de caso ?

Resposta 2 -

1. Pessoa: nenhuma restrição em relação a idade, sexo, raça.

2. Lugar: residentes nos Territórios e Estados dos Estados Unidos da América.

3. Tempo: qualquer momento pode ser aceito como início da doença, pois a síndrome permaneceu desconhecida durante anos.

4.Clínica:

a- eosinofilia (estabelecimento arbitrário do ponto de corte).

b- mialgias (precisam ser quantificadas; exemplo: suficientemente grave para comprometer as atividades rotineiras).

c- exclusão de causas conhecidas: como exemplo, infecções e doenças neoplásicas. A trichinella também foi excluída no início dos estudos.


O uso do L-tryptofano (LT) não foi incluído na definição de caso. Havia poucos casos onde o reconhecimento do uso do LT e a possível associação com a doença ocorreram desde o início. Porém, a real preocupação foi em relação à possibilidade dos usuários de LT também apresentarem outros fatores em comum.
Questão 3 - Que tipo de questões você incluiria na ficha de notificação do caso?

Resposta 3 -

As áreas de maior interesse são:



  • dados do início da doença;

  • inclusão de informações que satisfaçam os critérios utilizados na definição de caso;

  • dados demográficos;

  • caracterização clínica da doença;

  • potenciais fatores de risco, incluindo detalhadamente o uso de LT;

  • coleta de informações que permitam o acompanhamento: número de casos notificados, pessoas que realizaram as notificações, quem registrou as informações etc.


PARTE II



Questão 4 - Agora que o sistema de vigilância efetivamente conseguiu acumular dados de todo o país, por que meios e com que freqüência você disseminaria as informações analisadas? Para quem você encaminharia essas informações ?

Resposta 4 -

É interessante abordar os componentes da vigilância, em especial, a coleta, análise, interpretação e disseminação da informação analisada, que poderão ser disseminadas em dois momentos, a curto prazo e a longo prazo. A curto prazo, por meio de correspondência, pela Internet, transmissão por fax e informes disseminados por Boletins Epidemiológicos. A longo prazo, pela publicação dos dados da investigação na literatura médica, que constitui uma importante forma de disseminação dessas informações.

Considerando que a vigilância neste caso é nacional, o retorno das informações analisadas para as agências de saúde estaduais é de extrema importância. Todas as instâncias envolvidas devem estar bem informadas, para poderem responder adequadamente às perguntas da população. Isto evitaria a necessidade do CDC ter que entrar em contato direto com as Secretarias Estaduais de Saúde, para posterior repasse das informações.

São também muito interessantes a distribuição de folhetos explicativos para leigos; o uso da mídia como meio de divulgação; publicações sobre solicitações e dúvidas da comunidade médica local.


Questão 5 - Quais os possíveis efeitos exercidos sobre o desempenho da vigilância pela publicidade a respeito da SME e de sua provável associação com o uso de LT?

Resposta 5 -

Teve um efeito positivo, no sentido de aumentar o número de casos notificados, mas possivelmente aumentou probabilidade do viés de averiguação, pela maior tendência de diagnosticar e notificar casos entre pacientes que relatavam o uso de LT do que entre os que não usavam o LT.


Questão 6 - Até esse momento, que tipo de delineamento de estudo você proporia para testar a hipótese de que LT está associada à SME? Por quê?

Resposta 6 -

Dispondo de pouco conhecimento científico sobre a doença, seria mais prático realizar um estudo tipo caso-controle, cujos resultados são obtidos com mais rapidez. Neste caso, a rapidez da investigação é de suma importância e a associação entre a síndrome e o uso de LT necessita ser confirmada ou descartada o mais breve possível.


PARTE IV




Questão 7 - Quais efeitos a publicidade a respeito da SME e LT pode ter exercido no estudo tipo caso-controle ?

Resposta 7 -


Sendo um sistema de vigilância nacional, as publicações ajudaram a aumentar a busca de casos, mas podem também ter criado duas situações: 1) viés de seleção com maior inclusão de usuários de LT; 2) viés na entrevista dando ênfase à busca da associação com o uso do LT. Uma maneira de evitar o viés de seleção seria buscar casos identificados antes da divulgação dos caso pela mídia (por exemplo, pesquisar em laboratório o registro de pacientes com eosinofilia antes de novembro do mesmo ano de estudo). Para reduzir o viés de entrevista, poderíamos deixar de fornecer ao entrevistador informação a respeito da história de uso de LT.
Questão 8 - Se você estivesse planejando um desses estudos tipo caso-controle, de qual população você selecionaria seu grupo controle ?

Resposta 8 -

Os controles devem representar a população de onde se originaram os casos. Podemos obter os controles entre os amigos, vizinhos, clínicas ou amostras aleatórias simples da população. Devem-se levar em consideração os viéses (“bias”) introduzidos ao se selecionar controle em população de amigos, vizinhos, clínicas de médicos. A seleção dos controles por meio de uma amostra simples da população é menos prática, porém mais desejável.


PARTE V



Questão 9 - Interprete estes dados.

Resposta 9 -

Apesar do pequeno número de casos em cada estudo, em ambos os estudos encontramos uma forte associação entre a síndrome e a ingestão de produtos contendo LT. Não houve associação estatisticamente significante da doença com os outros potenciais fatores de risco avaliados.


Questão 10 - Que hipóteses a respeito da causalidade são consistentes para estes dados?

Resposta 10 -

Podemos listar inúmeros fatores, mas as hipóteses mais consistentes são as de que a SME seja causada:

1. pelo próprio LT;

2. por uma impureza ou produto de LT contaminado;

3. excipiente adicionado durante a manufatura do LT.

A comparação da curva epidêmica com a curva de quando os casos notificados iniciaram o uso de LT, mostra que o “uso epidêmico de LT” não explica a epidemia da síndrome, e que a recente mudança na comercialização e distribuição do LT pode estar envolvida. Note que muitas pessoas que usavam o LT há vários anos e que nunca desenvolveram sintomas, ou aparentemente não estavam doentes, ficaram doentes ao mesmo tempo que os recentes usuários. Isto sugere que um contaminante do produto pode estar envolvido.


Questão 11 - Como você faria para testar estas hipóteses ?

Resposta 11 -

Devem surgir nesta discussão, a necessidade de realização de exames laboratoriais de amostras de LT e a investigação dos métodos de produção. No entanto, para qualquer hipótese, há a necessidade de se realizar um estudo caso-controle. Se a hipótese escolhida estiver relacionada com a presença de um contaminante, um estudo tipo caso-controle utilizando usuários de LT como controle é o mais apropriado, pois poderemos calcular diferenças nos produtos ou nos fabricantes.



PARTE VI



Questão 12 - Calcule a medida de associação apropriada.

Resposta 12 -

“Odds ratio” (45)(23) / (18)(1) = 57,5


95% de intervalo de confiança exato:(7,8 - 2419,1 ) para o Epi-Info
Questão 13 - Baseando-se nas informações acima, você consegue calcular o risco de desenvolver a SME entre usuários de LT? Em caso negativo, que informações adicionais você necessitaria para este cálculo?

Resposta 13 -

Não se consegue. Nenhum dado a respeito do denominador foi fornecido, portanto o risco não pode ser calculado a partir do estudo caso-controle.




PARTE VII



Questão 14 - Você continuaria a usar a mesma definição de caso estabelecida pelo CDC para o sistema de vigilância? Ou você elaboraria outra definição de caso para este estudo de coorte?

Resposta 14 -

Um ponto importante desta questão é que o estudo de coorte pode ser usado para descrever o espectro clínico da doença associada a exposição. Você pode desejar estabelecer outra definição de caso, ou ter categorias para casos confirmados ou casos prováveis para desenvolver a análise.


Questão 15 - Usando a definição de caso proposta pelo CDC, calcule a taxa de ataque dos usuários de LT desta coorte e, em seguida, calcule a taxa de ataque para os que usaram o produto A. O que estes dados sugerem a respeito da exposição e da hipótese descrita na Parte VI ?

Resposta 15 -

Taxa de ataque para a coorte de usuários de LT = 100X47/418 = 11,2%


(A estimativa mínima deveria ser 47/505 = 9,3%, que incluem todas as pessoas que receberam prescrição de LT)

Taxa de ataque para usuários do Produto A = 100X45/157 = 28,7%


As diferenças nas taxas de ataque indicam que nem todos os usuários de LT apresentam o mesmo risco. O fato dos usuários do Produto A terem um risco maior, sugere uma exposição maior ao agente etiológico e reforça a hipótese da presença de contaminante.
Questão 16 - Assumindo que os usuários do Produto A estavam mais expostos do que os usuários de outros produtos de LT, calcule o risco de SME, o risco relativo e a percentagem do risco atribuível para cada categoria de exposição. O que significa cada uma dessas medidas ?

Resposta 16 -

Veja a tabela totalmente preenchida.

O risco relativo mede a força da associação e os dados demonstram que o aumento do risco é proporcional ao aumento da exposição.

A percentagem do risco atribuível, ou fração atribuível, do grupo exposto é a proporção de casos dentro do grupo exposto, presumivelmente atribuível à exposição. Subtraindo-se o risco de adoecer do grupo não exposto (assume-se que seja o risco anterior ao conhecimento) do risco de adoecer dos do grupo de expostos e em seguida dividindo-se esta diferença pelo risco do grupo exposto. Algebricamente a percentagem do risco atribuível (AR%) é expressa da seguinte maneira.





Ou





Onde R = risco e RR= risco relativo


Tabela 2 - Resultados do estudo de coorte realizado no Estado da Carolina do Sul.

Dose do Produto A (mg/dia)

No de casos da síndrome

Número de indivíduos sob risco

Risco

Risco Relativo


% do Risco Atribuível

0

2

261

0,8/100

Referent

Referent

1-1.500

5

37

13,5/100

16,9

94,1%

1.501-2.000

10

47

21,2/100

26,5

96,2%

2.001-4.000

12

35

34,3/100

42,9

97,7%

> 4.000

18

38

47,4/100

59,3

98,3%

só produto A

45

157

28,7/100

35,9

97,2%

Total

47

418

11,2/100

---

---


Questão 17 - Por que o estudo tipo caso-controle foi realizado inicialmente? Por que efetuar um estudo tipo caso-controle adicional? E por que um estudo de coorte?

Resposta 17 -

Levando em consideração os recursos financeiros e o tempo, em um primeiro momento é indicado realizar-se um estudo caso-controle para identificar se há associação entre exposição e a doença em questão. Estudos adicionais são importantes para confirmar os achados do primeiro estudo, estabelecer generalizações, apontar dados de exposição etc. O estudo de coorte tem valor para estabelecer o risco e o espectro clínico da doença e também pode fornecer informações significativas de exposição em termos de saúde pública, isto é, pode-se calcular a fração etiológica que indica a proporção de casos que podem ser previníveis pela eliminação da exposição.


Questão 18 - Elabore uma lista de critérios de validação de nexo causal. Indique se esses critérios são encontrados nestes estudos de SME e LT.

Resposta 18 -

1.Força da Associação - SIM, o “Odds Ratio” é elevado.

2.Consistência: SIM, obteve resultados semelhantes sob várias circunstâncias e diferentes métodos.

3.Exposição precede a doença – Provavelmente, embora o viés de memória seja possível, a exposição de LT geralmente ocorre antes do início da doença.

4.Efeito dose-resposta - SIM

5.Plausibilidade biológica - SIM/NÃO. Baseando-se nas informações a respeito dos processos de produção de LT e o potencial de impurezas advindos da fermentação bacteriana, é aceitável uma reação tóxica à um contaminante biologicamente ativo. Por outro lado, a síndrome foi considerada como aparentemente nova, e nenhum modelo animal foi ainda encontrado.



*Fonte: CENTERS FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION - EIS/CDC, 1992. Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Chang C.S. Waldman.

Copyright  1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo

É autorizada a reprodução deste texto, desde que citada a fonte


*Fonte: CENTERS FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION - EIS/CDC, 1992. Material traduzido no Departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da USP, pelo Prof. Eliseu Alves Waldman e pela Dra. Chang C.S. Waldman.

Copyright  1999 da tradução em português: Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo



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