Fisiologia da reproduçÃO



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Obstetrícia
Aula 8 – 27/04/2006



Fisiologia da Reprodução:
A reprodução é um processo vital que continua desconhecido, mas os fenómenos fisiológicos essenciais a ele inerente encontram-se hoje bem elucidados. É necessário ocorrer:

  • Espermatogénese qualitativa e quantitativamente adequada

  • Deposição dos espermatozóides em contacto com o muco cervical

  • Ascensão dos espermatozóides no aparelho genital feminino

  • Libertação do óvulo apto a ser fecundado

  • Trompas anatómica e funcionalmente adequadas

  • Útero propício à correcta nidação do ovo

♂:


  • testículo produz 1000 espermatozóides por segundo i.e. 30 bilhões por ano!

  • nos túbulos seminíferos  espermatogonia  diferenciação e maturação + meiose  espermatozóide (processo constante que dura  72 dias: perde citoplasma quase todo; tem cauda (flagelo) que permite locomoção na cabeça até o núcleo

  • túbulos seminíferos confluem para uma rede colectora (rede testis)  epidídimo (aqui adquire mobilidade própria – conferida pela testosterona produzida nas céls de Leydig, hormona que tb é responsável pelos caracteres sexuais 2ários)  canal deferente que recebe secreções prostáticas e das vesículas seminais  ejaculado (3,5 cm3 – 100 milhões de espermatozóides por ml... podem ser normais, anormais, móveis ou imóveis)





  1. espermatozóide

  2. espermátide

  3. espermatócito secundário

  4. célula de Sertoli

  5. espermatogónia

  6. lâmina basal

  7. fibroblasto

  8. células intersticiais do testículo (células de Leydig)

  9. espermatócito primário

  10. célula em divisão

  11. vaso sanguíneo

Esquema de uma pequena porção de um túbulo seminífero

 revestido por epitélio celular constituído por céls de Sertoli (nutrição e sustentação dos espermatozóides) e céls da linhagem germinativa reprodutora.




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M
A Cabeça
B
Pescoço ou Colo
C
Peça intermédia
D
Peça principal
E
Peça final
embrana plasmática
Membrana acrossomal externa
Acrossoma
Membrana acrossomal interna
Núcleo
Centríolo proximal
Resto do centríolo distal
Fibras Longitudinais externas espessas
Mitocôndrias
Axonema (esqueleto central constituído por 11 microtúb.)
Anulus
Fibras em anel



i.e. a fx reprodutora do homem pode dividir-se em 3 partes principais:

- espermatogénese

- regulação das fxs sexuais masculinas pelas diversas hormonas

- prod e efeito das hormonas sexuais masculinas (androgénios) sobre os órgãos sexuais acessórios, metabolismo celular e outras fxs do organismo



Anatomia e Fisiologia do Aparelho Genital Masculino:



  1. Testículos:

- prod de espermatozóides nos túbulos seminíferos

- prod de androgénios nas céls intersticiais de Leydig

- maturação dos espermatozóides a nível das vias espermáticas intra-testiculares


  1. Vias espermáticas extra-testiculares (epidídimo, canal deferente, canal ejaculador e uretra):

- mobilização dos espermatozóides

- contêm liq seminal, meio de nutrição e suspensão de espermatozóides




  1. Glândulas anexas (vesículas seminais, próstata, glândulas de Cooper):

- elaboram uma porção importante do liquido seminal


  1. Pénis:

- assegura a fx urinária e sexual
Espermatogénese:


Os túbulos seminíferos contêm um elevado número de céls denominadas espermatogónias, que se dispõem em 2 ou 3 camadas ao longo do bordo externo do epitélio tubular, que se multiplica continuamente, mas apenas uma parte delas se diferencia até espermatozóide maduro. A duração do ciclo completo é de  75 dias. Existem 4 fases: de multiplicação, de crescimento, de maturação e de diferenciação ou morfogenética.




Ocorre em todos os túbulos seminíferos durante a vida sexual activa, iniciando-se por volta dos 13 anos, sob a estimulação de hormonas gonadotróficas e decorrendo durante toda a vida. Processo de formação das espermatogónias e o início da 1ª divisão meiótica já teve seu início na vida intra-uterina, permanecendo em profase I até à puberdade, onde o estímulo neuro-endócrino mediado pelo eixo HH leva à prod de FSH e LH.






  1. Fase de multiplicação: espermatogónias primitivas imediatamente junto à membrana basal (tipo A) dividem-se para formar céls ligeiramente mais diferenciadas (tipo B)  espermatócitos primários

  2. Fase de crescimento: os espermatócitos primários crescem, sofrem a 1ª meiose, dando-se a redução cromática para 23 cromossomas (espermatócitos secundários)

  3. Fase de maturação: espermatócitos secundários sofrem 2ª divisão meiótica  cada origina 2 espermátides haplóides

  4. Fase de diferenciação ou morfogenética: cada espermátide muda pco a pco ao longo das semanas  espermatozóides (perda duma fracção do citoplasma, reorganização do material cromático do núcleo para formar uma cabeça compacta, acumulação de citoplasma residual e da membrana celular para formar a cauda)


Células de Sertoli:
- grande tamanho

- desde a membrana basal do epitélio seminífero até ao lúmen tubular

- céls germinativas e espermatozóides em desenvolvimento encontram-se dispostos em cordões entre as céls de Sertoli (relação próxima)

- fxs primordiais:



  • Secr de liq que banha as céls germinativas e que no lúmen tubular proporciona nutrientes aos espermatozóides em desenvolvimento e recém-formados

  • Fx morfogenética  enz digestivas eliminam a maior parte do citoplasma da espermátide e desempenham uma acção física na aquisição da forma da cabeça e da cauda do espermatozóide

  • Secr de: factor inibidor de Muller ou hormona inibidora mulleriana (durante o desenvolvimento fetal para inibir desenvolvimento de trompas de Falópio, útero e a parte da vagina que originam dos canais de Muller), estradiol e inibina


Perturbações da Espermatogénese:
- alt a nível do eixo HH

- factores nutricionais (deficiente aporte proteico ou vitamínico esp. A e E)

- factores vasculares (isquémia por torção do cordão espermático ou varicocelo)

- factores físicos (temperatura (céls germinativas são mt sensíveis a alt mm ligeiras) ou radiações esp. X e gama)


Factores Hormonais que Regulam a Espermatogénese:
- hormona hipotalâmica LHRH (única descoberta)  induz secr constante (e não picos) de LH pela hipófise ant e secr de FSH  chama-se GnRH (e não apenas LHRH)

- LH  prod de testosterona pelas céls intersticiais de Leydig  essencial na divisão celular das céls germinativas até estádio de espermatozóide maduro e estimula, eventualmente, a divisão meiótica dos espermatozóides 1ários que originam os 2ários

- FSH  estimula céls de Sertoli (importante fx morfogenética, tb pelos próprios estrogénios produzidos por estas céls)

- GH  regulação das fxs metabólicas básicas dos testículos, interferindo de forma específica na divisão precoce das espermatogónias



Este ciclo de retro-controlo garante uma espermatogénese constante, estado requerido para a fx reprodutiva do homem. Para além deste controlo neuro-endócrino, existe um controlo nervoso directo mediado pelas fibras nervosas vegetativas que têm um papel trófico sobre o epitélio dos túbulos seminíferos.
Maturação dos Espermatozóides no Epidídimo:
- espermatozóides libertos no lúmen dos túbulos seminíferos permanecem 8-15 dias no epidídimo (túbulo com 6m comprimento) onde adquirem mobilidade (embora exista um certo factor inibidor que impede que se movam até que ocorra ejaculação) e a capacidade de fecundar o óvulo.

- mecanismo: envelhecimento dos espermatozóides?

líquido do meio rico em nutrientes, hormonas (testosterona dinamiza processo que conduz à mobilidade dos espermatozóides) e enzimas?

- >ia dos espermatozóides fica armazenada no canal deferente e na sua ampola (fertilidade conservada por meses)  duvidoso numa actividade sexual “normal” (nas vias genitais femininas só permanecem viáveis durante 1-2 dias devido à elevada temperatura corporal)


Sémen:
- inclui: líquidos do canal deferente, das vesículas seminais (contribuem com frutose e outros nutrientes, bem como PGs e fibrinogénio), da glândula prostática (liquido alcalino, rico em ácido cítrico que neutraliza a acidez dos restante líquidos dp da ejaculação e aumenta consideravelmente a mobilidade e fecundabilidade dos espermatozóides) e das glândulas mucosas (esp. bulbouretrais)

- em cada ejaculação há 3-5ml de esperma (80-100 milhões de espermatozóides por ml)

- após ejaculação  espermatozóides sofrem capacitação: acrossomas têm enzimas hidrolíticas e proteolíticas mt potentes (cuja libert é impedida nas vias genitais masculinas pelo colesterol da membrana celular do acrossoma) ou oriundos de pqnas vesículas presentes nos líquidos dos túbulos seminíferos, epidídimo e canal deferente  ejaculação  espermatozóides afastam-se dessas vesículas  perda do excesso de colesterol com o tempo  libert de enzimas que permitem fecundação do óvulo

- mobilidade à custa do movimento flagelar da cauda  deslizamento longitudinal rítmico dos microtúbulos (energia proveniente de ATP gerado pelas mitocôndrias)  move-se em linha recta a velocidade de 1-4mm por minuto

- 3 min após deposição na vagina  atingem muco cervical e chegam ao endocolo  penetram ao longo de linhas de força, dirigindo-se para as glândulas do canal cervical (onde se armazenam) ou em direcção ao orifício interno e à cavidade endometrial

- travessia da cavidade uterina e trompas facilitada pelas contracções destes órgãos  após ½ hora: ampola tubar

- aumento da contractilidade tubar pode ser devido à ocitocina libertada pela excitação do coito ou às PGs do liquido seminal, que são rapidamente absorvidas pela parede da vagina

- espermatozóides ejaculados: parte retida na vagina; parte percorre trajecto uterino e tubar, perdendo-se na cavidade peritoneal; parte sofre fagocitose pelos leucócitos; um fecunda o óvulo



♀:
- as fxs reprodutoras femininas podem dividir-se em 2 fases principais:



  • Preparação do organismo para a concepção e gestação

  • Período de gestação propriamente dito




  • fenómeno reprodutivo feminino é extremamente selectivo: só um dos 1000 ovócitos escapam à morte celular programada (só funcionam como produtores de estrogénios) i.e. é um ser mono-ovular

  • o ovócito tb sofre redução meiótica  cresce envolvido por céls da granulosa  vai crescendo no interior do folículo

  • na altura da ovulação (14o dia do ciclo), o ovócito maduro está em metafase II, envolvido por liquido folicular, e o folículo maduro e os atrésicos produzem estrogénios





  • Acção dos estrogénios:

  • regeneração do endométrio por reepitelização  fase proliferativa

  • caracteres sexuais 2ários

  • produção de muco cervical – atractivo para os espermatozóides e essencial para que eles ganhem capacidade de chegar à parte sup do útero = capacitação  duração de 7 horas  capa glicoproteíca e proteínas plasmáticas do sémen são removidos da membrana plasmática que recobre a região acrossómica i.e. permite a ocorrência da reacção acrossomal

  • tb: estimulam a hipófise a secretar LH  pico vai ser necessário para ovulação




  • no momento da ovulação, a trompa adapta-se ao local da saliência (pelo óvulo que vai ser libertado) no ovário (mecanismo quimiotático?)  percorre trajecto da trompa (desloca-se por movimento peristáltico da trompa e pelos batimentos ciliares pq o ovócito não se movimenta sozinho) e ocorre fecundação nas primeiras 24-48h após libertação

  • dp da ovulação forma-se o corpo amarelo no ovário  progesterona  forma rolhão mucoso (muco cervical hostil para mais espermatozóides e agentes agressores para o produto de concepção) e actua no endométrio (endométrio secretor que produz substâncias essenciais ao embrião que se poderá estar a desenvolver no útero)



Anatomia e Fisiologia dos Órgãos Genitais Femininos:


Compreende: 2 ovários (gónadas), vias genitais (trompas, útero e vagina) e os órgão genitais externos (vulva, etc.) Estas estruturas não são estáticas, sofrendo alterações ao longo da vida duma mulher, em fx da actividade neuro-endócrina do eixo HH. Durante a vida fetal, a superfície externa do ovário está coberta por um epitélio germinativo. À medida que o feto se desenvolve, diferenciam-se a partir deste epitélio, ovócitos primordiais. Estes acumulam em seu redor céls que derivam do mesênquima ovárico (céls foliculares planas). Este conjunto constitui o folículo primordial.

O ovário tem uma zona central vascular ou medular e uma zona periférica com os folículos primordiais (ovócitos circundados por céls epiteliais foliculares).

Apesar de à 30ª semana de gestação o n de óvulos rondar os 7 milhões, o certo é que a maioria degenera, apresentando o RN 2 milhões e somente 300 000 a 400 000 estão presentes por altura da puberdade. Assim sendo, durante os anos reprodutivos da mulher ( 13 – 50 anos), desenvolvem-se cerca de 50 destes folículos que culminam com a expulsão dum óvulo (todos os outros se tornam atrésicos).

Com a menopausa, ainda restam uns quantos folículos primordiais nos ovários, que a pco e pco tb degeneram.


Ovogénese:


- no fim do 3 mês de vida intra-uterina, as ovogónias (44+XX) dividem-se por mitose  ovócitos de 1ª ordem envolvidos por uma única camada de céls achatadas, constituindo o folículo primordial (período de maturação)  meiose (permanecem em profase I até à puberdade, sob a forma de grandes céls)

- em cada ciclo ovárico e por influência da FSH e LH, alguns folículos primordiais entram em crescimento e maturação, mas só um deles atinge a maturação plena (talvez por maior capacidade de reagir ao estímulo hormonal); os restantes folículos, apesar de não chegarem ao final do processo para o qual, eventualmente, foram programados, tiveram uma fx importante, pois contribuíram activamente para uma adequada prod estrogénica durante toda a fase folicular do ciclo genital

- o ovócito de 1ª ordem completa a divisão meiótica e origina o ovócito de 2ª ordem (22+X  diz-se que morre 12-24 horas após ovulação se não ocorrer fecundação) e o 1 globo polar (que acaba por degenerar)
Evolução Folicular:


  1. as céls foliculares, que constituíram uma só camada, proliferam originando em redor do ovócito a zona pelúcida (membrana espessa rica em glicoprot)

  2. ao desenvolver-se o folículo, aparecem alguns espaços preenchidos por líquido, que no entanto confluem, originando o antro folicular; o ovócito passa a ser circundado por um pqno nº de céls foliculares – corona radiata

  3. as céls do estroma ovárico que rodeiam o folículo, organizam-se em duas camadas excêntricas: teca interna (vascularizada) e teca externa (fibrosa)

  4. qd maduro, dá-se a ovulação, com libertação do ovócito, pronto a ser fecundado



O Sistema Hormonal Feminino:
- envolve: GnRH, FSH e LH da hipófise anterior, e hormonas ováricas (estrogénio e progesterona)  descargas diferem consoante a fase do ciclo

- ciclo genital feminino (duração média de 28 dias) tem 2 resultados importantes:



  • faz com que só um óvulo maduro (normalmente), em cada mês seja liberto pelo ovário  desenvolvimento de um só feto de cada vez

  • prepara de forma adequada o endométrio para que nele se implante o ovo, em momento oportuno

- cada 28 dias, as gonadotrofinas da hipófise anterior estimulam o crescimento e desenvolvimento dos novos folículos nos ovários

- ao 14º dia  ovulação (após descarga de LH desencadeada por mecanismos de retro-controlo hipotalâmico em que intervém os estrogénios produzidos pelos folículos em desenvolvimento e os atrésicos)


Congelamento da topoisomerase I numa forma em que cliva o DNA mas não liga

↑ Ca2+ no citosol



Morte celular por apoptose  não há inflam

Fragmentação do DNA




- surge a partir da própria textura do folículo roto, uma nova glândula endócrina – corpo amarelo  passa a produzir progesterona e estrogénios  degeneração após 2 sem  queda acentuada de estrogénios e progesterona  menstruação  início de um novo ciclo





Função das Hormonas Sexuais Femininas:
Estrogénios:

- principal fx: prolif celular para regen da superfície endometrial parcial/ descamada na menstruação e crescimento dos tecidos de órgãos sexuais e outros rel com a reprodução

- útero: ↑ volume a partir da puberdade (qd quantidade secretada ↑ até 20 xs mais), prolif do endométrio e desenvolvimento de céls do estroma e glândulas adeq que mais tarde contribuem na nutrição do ovo implantado, estimula prod de muco cervical (filamentos de muco formam trajectos que auxiliam os espermatozóides a atingir o interior do útero)

- trompas de Falópio: prolif do revestimento mucoso, prolif das céls glandulares e céls epiteliais ciliadas, estim da actividade dos cílios (contribui para transporte do ovo fecundado para a cavidade uterina)

- mamas: desenvolvimento das mamas e do aparelho produtor de leite

- esqueleto: estim actividade osteoclástica e encerramento das epífises dos ossos longos

- aumento do depósito de proteínas

- aumento da acumulação de grandes quantidades de gordura a nível da região nadegueira e coxas

- pele: torna sua textura mais suave, estimulando tb a vascularização
Progesterona:

- útero: fomenta as alterações secretoras do endométrio durante a 2ª metade do ciclo, preparando para implantação do óvulo (glândulas aumentam sua tortuosidade e acumulam subst secretoras no int das céls epiteliais glandulares; tb nas céls do estroma aparecem depósitos de líquido, glicogénio e mucopolissacáridos; vasos sanguíneos tornam-se espiralados e o fluxo aumenta), diminui freq de contracções uterinas, evitando expulsão do ovo implantado

- trompas de Falópio: estim da capacidade secretora da mucosa tubar  importante na nutrição do ovo que inicia sua divisão ainda na trompa

- mamas: estim do desenvolvimento final dos alvéolos e seu aumento de volume e ainda que estas céls adaptem um carácter secretor

- equilíbrio electrolítico: estim da reabs de sódio, cloro e água nos túbulos distais do rim  bloqueia a ligação da aldosterona aos receptores (bloqueia a sua acção mt mais potente)  resultado final: perda de sódio e água corporal

Fecundação:


  • compreende a fusão dos gâmetas masculino e feminino

  • dos 200 a 500 milhões de espermatozóides que se depositam na vagina, apenas milhões atingem o endocolo, 400 000 penetram no útero e 0 000 chegam à trompa

  • encontro no ⅓ externo (distal) da trompa – região da ampola (zona mais larga e mais próxima do ovário)

  • 3 etapas: 1) reconhecimento específico dos gâmetas (ao nível do invólucro protector do ovócito, a zona pelúcida e a passagem através deste invólucro)

2) fusão das membranas plasmáticas dos 2 gâmetas

3) activação do ovo (i.e. pôr em marcha o 1º ciclo celular)



  • cabeça do espermatozóide tem acrossoma com capacidade enzimática  perfura o invólucro do ovócito (acção corrosiva) e penetra no citoplasma  vai perdendo o acrossoma e a cauda (já não é preciso) por fractura  as mitocôndrias não contribuem para o património genético i.e. o DNA mitocondrial do embrião é só materno!

  • os espermatozóides têm de sofrer capacitação e reacção acrossomal


ocorre na proximidade do ovócito, sob influência de subst provenientes das céls da corona radiata e do próprio ovócito  múltiplos pontos de fusão entre a membrana plasmática e a membrana acrossómica externa, permitem a libertação do conteúdo do acrossoma necessários para penetrar a corona radiata e a zona pellucida e.g. hialuronidase (para penetração da corona radiata), subst semelhantes a tripsina (para digestão da zona pellucida), acrosina (ligada à superfície interna da membrana acrossomal; para ajudar na travessia da zona pellucida)


ASSIM: ovócito tem no interior o seu próprio núcleo (termina processo meiótico que estava parado) e o do espermatozóide i.e. 2 pró-núcleos mas ainda não houve fusão dos gâmetas  fusão  ovo (célula diplóide que vai sofrendo divisões mitóticas enquanto progride na trompa para a cavidade uterina)  zigoto  clivagem com formação de céls (blastómeros) cada vez menos pqnas, após cada divisão  mórula após 3-4 divisões (3 dias após fecundação)  qd tem 8 blastómeros já tem capacidade de síntese proteica e actividade própria
Tb: produzem gonadotrofina coriónica (expressão de actividade genómica do embrião que dá indícios de gravidez à mãe!)

 hCG  acção sobre o corpo amarelo  corpo gravídico no ovário  mantém produção de estrogénios e progesterona para haver um correcto desenvolvimento trofoblástico que permitirá ao embrião se alimentar


MAS: A mórula converte-se em blastocisto para franquear a barreira da estenose fisiológica da trompa  fluido começa a penetrar pela zona pelúcida para os espaços intercelulares da massa celular interna e dp conflui e forma uma cavidade única – o blastocelo i.e. zona pelúcida desaparece  blastocisto anda livre na cavidade uterina durante 2-3 dias à espera do melhor local e das condições ideais para ocorrer nidação  aprofundamento no endométrio e implantação em local ideal com glândulas secretoras de substâncias nutritivas  relações vasculares íntimas estabelecidas com organismo materno  não é rejeitado pq substâncias de origem embrionária no sangue materno desactivam a resposta imunológica que iria rejeitar!


Da fecundação resulta:

- reposição dum nº diplóide de cromossomas (2n)

- determinação do sexo cromossómico

- activação do zigoto que dela resulta



i.e.: Para haver fecundação é necessário existir:

1) desenvolvimento folicular influenciados pelas gonadotrofinas FSH e LH

2) produção adequada de estrogénios e ligação aos receptores específicos das céls alvo

3) descarga de LH, libertação do óvulo e formação do corpo amarelo

4) acção simultânea dos estrogénios e da progesterona no endométrio

5) captação do óvulo pelo pavilhão da trompa

6) encontro do espermatozóide e do óvulo no lúmen tubular e fusão dos 2 gâmetas

7) encaminhamento da mórula para a cavidade uterina

8) implantação do blastocisto no endométrio

9) suporte trófico para o desenvolvimento do produto de concepção




Reconheci/o da zona pelúcida pelo espermatozóide e sua ligação são asseguradas por um resíduo oligossacárido duma das glicoprot da zona pelúcida (ZP3) e por uma galactosiltransferase. É pelo ápice que se fixa. ZP3 comporta-se como sinal perante receptor espermático que não a galactosiltransferase, desencadeando exocitose dum produto de secr contido no acrossoma. Outra ligação é estabel



através da ZP2 e mem do espermatozóide  dupla ancoragem possibilita travessia de zona pelúcida pelo espermatozóide sob o impulso do seu flagelo. A hialuronidase é uma enzima acrossómica importante na travessia da corona radiata após a sua libert, logo que o espermatozóide inicia a sua transposição. A sua acção conduz à rotura das glicoprot ZP1/ZP2-ZP3, permitindo ao espermatozóide que se insinue. É provável que as secr da trompa ricas em bicarbonato ajudem na dispersão das céls granulosas. Fusão das mem plasmáticas dos 2 gâmetas ocasiona a activação do ovo. É caracterizada por 3 acontecimentos:

1) elevação transitória do cálcio intracelular que se desenvolve a partir do ponto de fusão a todo o ovo em alguns segundos

2) utilização do mRNA e outras prot armazenadas no ovócito no processo de transição

3) reorganização do citoesqueleto e dos organismos celulares



Desde início da fusão e a partir desse local, gâmetas corticais são libertados. As enz neles contidos modificam zona pelúcida, tornando-a impenetrável a outros espermatozóides. A membrana plasmática é igualmente modificada, impedindo assim a polispermia (para prevenir eventual contingente cromossómico anómalo). Ovócito não possui centríolos e os pólos do fuso das divisões meióticas são organizadas em torno dum complexo molecular MTOC (microtubule organizing centre). É o espermatozóide que fornece centrossoma, compreendendo os 2 centríolos. Não existe jamais a fusão dos pró-núcleos, fazendo-se a replic do DNA de forma independente. Qd as mem nucleares desaparecem durante profase da 1ª divisão do zigoto, os cromossomas paternos e maternos agrupam-se separadamente a dois MTOC. Este isolamento dos genomas paternos e maternos tende a persistir ao longo da vida. Esta independência de cromossomas homólogos explica fenómeno que caracteriza mamíferos, nos quais 2 genes homólogos num mm par de cromossomas não tenham de se exprimir necessariamente.




Em resumo...

Fase 1 = Penetração da corona radiata:

  • só um espermatozóide está envolvido directamente na fecundação, enqto os outros ajudam este a penetrar a corona radiata (1a barreira a proteger o gâmeta feminino)

  • hj pensa-se que seja mais pela acção conjunta do esperma e das enzimas da mucosa tubar do que pela hialuronidase

Fase 2 = Penetração da Zona Pellucida:

  • com ajuda de enz libertadas da membrana acrossómica interna

  • uma vez que o espermatozóide toca a zona pellucida, fica firmemente agarrado e penetra rapidamente

  • permeabilidade da zona pellucida altera-se qd a cabeça do espermatozóide entra em contacto com a superfície do ovócito  libertação de enz lisossómicas que modificam as propriedades da zona pellucida (zona reaction) e inactivam receptores específicos de espécie dos espermatozóides (se 2 espermatozóides conseguirem penetrar um ovócito  embrião com 69 cromossomas  raro)

Fase 3 = Fusão das membranas:

  • ocorre entre a membrana do ovócito e a membrana que recobre a região posterior da cabeça do espermatozóide

  • resposta: 1) reacção cortical e de zona para prevenir polispermia

2) resume-se a 2a divisão meiótica

3) activação metabólica do ovo  factor activador está, provavelmente, no espermatozóide



  • qd em proximidade com o pró-núcleo feminino, o núcleo do espermatozóide fica inchado e forma o pró-núcleo masculino, enqto a cauda degenera  replicação do DNA de cada pró-núcleo

  • organização dos cromossomas num fuso para divisão mitótica  separação longitudinal dos cromossómas no centrómero  vão para polos opostos







Notas:


  • Condições que se opõem à migração do ovo: superfície rugosa das trompas que na realidade impede movimento do ovo; istmo da trompa que permanece contraído de forma espástica durante os primeiros 3 dias que se seguem à ovulação (perde este espasmo com acção da progesterona)  ao 5º dia qd o ovo entra na cavidade uterina: blastocisto já com  100 céls (8 de >es dimensões, dispostas na parte inf, constituem zona embrionária e restantes à volta da zona pelúcida formam a parte trofoblástica)





  • A implantação ou nidação ocorre por volta do 6º dia após a fecundação (normalmente no 1/3 sup do útero)  mecanismo de adesão; dp: tecido endometrial é preso e sujeito a citólise pelos fermentos trofoblástico

  • Durante a nidação há um fenómeno de não rejeição do ovo pela mulher  prod de hCG e PAF (factor activados das plaquetas) pelo embrião

  • A dada altura, forma-se a placenta (tb substitui a fx hormonal do corpo amarelo)

  • por volta das 5 semanas forma-se o saco amniótico

  • às 5½ - 6 semanas de vida já há pulsatibilidade cardíaca visível à ecografia

  • às 12 semanas o feto está praticamente formado

Placenta e Anexos ovulares:

A placenta humana é uma unidade biológica, bem definida e eficiente, exercendo durante a gestação funções que, no indivíduo adulto são da responsabilidade de órgãos como o rim, o fígado e o pulmão. Trata-se de um órgão temporário, parcialmente estranho à mãe, “um transplante natural” que consegue escapara à destruição imunológica. A placenta é um órgão complexo que sofre muitas modificações ao longo da gravidez.

Actualmente as membranas placentares são utilizadas em oftalmologia, cirurgia plástica (âmnios) e em oncologia (placenta serve de modelo tumoral).


Anatomia macroscópica da placenta:

A anatomia macroscópica da placenta é acessível após a dequitadura (expulsão da placenta e membranas após o parto).

Normalmente a placenta insere-se na metade superior da cavidade uterina, na face anterior, posterior ou mesmo no fundo uterino.

A placenta de termo tem forma discóide com:

- 15-20cm de diâmetro

- 2-3cm de espessura (parte média) (in vivo pode ir até 4-5cm)

- A placenta vai ao longo da gravidez sofrendo modificações que lhe permitem adaptar-se às necessidades fetais. Vai aumentando de peso ao longo da gestação: às 8 semanas tem apenas 5g, mas uma placenta de termo pesa cerca de 738g.

Tem 2 faces:

- Face materna (placa basal)  está aderente à parede uterina; é dividida por sulcos incompletos em 10-40 cotilédones (ou lóbulos maternos); internamente os sulcos correspondem a septos, que são pregas da placa basal que se afundam na espessura da placenta.

- Face fetal (coriónica)  local de inserção do cordão umbilical; é revestida pelo âmnios; os vasos sanguíneos que saem do cordão capilarizam e espraem-se e por toda a face e depois afundam-se na espessura do eixo conjuntivo das vilosidades. Os vasos maiores são veias, as mais pequenas são artérias e geralmente cruzam por cima das veias (ou seja, as artérias estão em regra mais próximas do âmnios).

Dos bordos da placenta saem as membranas ovulares (junção do córion e do âmnios) que envolvem o feto, constituindo o saco aminótico.


Formação da placenta:

Cerca de 3 dias após a fecundação, o blastocisto, na sequência de um processo de diferenciação, organiza-se em duas linhas celulares distintas:

- Massa celular interna = embrioblasto  dá origem ao embrião e a outras estruturas extra-embrionárias

- Massa celular externa = trofoblasto  contribui para a formação da placenta. É o trofoblasto que orienta o blastocisto, para escolher o melhor local de adesão no endométrio. A implantação é intersticial: o blastocisto afunda e depois é coberto por endométrio.


Trofoblasto:

- Essencial no processo de implantação

- Função imunológica  impede a rejeição do embrião por parte do sistema imunitário da mãe

- Permite a aproximação do fluxo sanguíneo materno ao fluxo sanguíneo fetal para que as trocas se processem (semelhante à função pulmonar)

- Tem um potencial hormonal tremendo (embora se conheça pouco sobre ele). Essencial na adaptação do metabolismo materno, na diferenciação e na adaptação fisiológica e imunológica da mãe à gravidez

- Importante no momento do parto




Por volta do 7º dia pós-concepção, o trofoblasto é constituído por:

- Sinciciotrofoblasto (em contacto com a parede uterina – mais externo)

- Citotrofoblasto (mais interno)  células indiferenciadas, com actividade proliferativa persistente formando um folheto germinativo, a partir do qual derivam os outros tipos celulares do trofoblasto.






Desenvolvimento placentar:

  1. Entre o 10º e o 13º dias após a concepção a espessura do sinciciotrofoblasto é sulcada por lacunas, derivadas da invasão dos capilares endometriais pelo trofoblasto. Estas lacunas enchem-se de sangue materno (para permitir as trocas entre a mãe e o feto). O sangue materno entra a baixa pressão, mas com alto débito.

  2. As lacunas vão confluindo, transformando-se no espaço interviloso. Neste período lacunar, as lacunas estão incompletamente separadas umas das outras por trabéculas de sinciciotrofoblasto.

  3. Entre o 14º e o 21º dias estas trabéculas têm disposição radial e possuem um eixo derivado da proliferação do citotrofoblasto a partir da base do córion  estão assim formadas as vilosidades primárias.

  4. No interior das vilosidades primárias surge um eixo de mesoderme derivado da migração distal da mesoderme extra-embrionária  transformam-se assim em vilosidades secundárias

  5. O eixo conjuntivo de mesoderme por fenómenos de angiogénese sofre um processo de vascularização  passam a chamar-se vilosidades terciárias  pelo 21º dia pós-concepção a placenta é uma estrutura vilositária vascularizada de tipo hemocorial.

A decídua também influencia o desenvolvimento placentar, quer através do seu papel de supressão de rejeição imunitária, quer intervindo na regulação da actividade proliferativa e nos mecanismos de controlo da invasão ou infiltração do trofoblasto. Provavelmente a decídua limita/promove equilibradamente a invasão dos tecidos maternos pelo trofoblasto, conduzindo a uma placentação normal.







Morfologia das vilosidades coriónicas:

As vilosidades têm no interior do seu eixo conjuntivo vasos sanguíneos que integram a circulação fetal e são banhadas externamente pelo sangue materno que circula no espaço interviloso. É nas vilosidades que tem lugar a quase totalidade das trocas fisiológicas entre a mãe e o feto, onde a circulação fetal mais se aproxima da materna e onde se desenrola a maioria das actividades endócrinas e metabólicas da placenta.

O sinciciotrofoblasto é o folheto mais externo, em contacto directo com o sangue materno, separando-o do eixo conjuntivo que ocupa o interior da vilosidade. (ao contrário de um epitélio as células não estão bem individualizadas)

O citotrofoblasto (ou folheto das células de Langhans) está situado entre o sinciciotrofoblasto e a membrana basal que separa o trofoblasto do eixo conjuntivo vilositário. No início da gestação esta camada é contínua, mas embora permaneça toda a gestação, torna-se progressivamente descontínua.

A população celular do eixo conjuntivo é muito heterogénea: células mesenquimatosas indiferenciadas, células reticulares, fibroblastos, miofibroblastos e células de Hofbauer (pertencem ao sistema fagocitário mononuclear). O eixo conjuntivo está em contacto com o endotélio dos vasos fetais.

O trofoblasto que recobre as vilosidades está cheio de microvilosidades, o que permite a constituição de uma superfície de trocas imensa!


 No início as vilosidades têm poucos vasos sanguíneos, pois no início da gestação o excesso de O2 pode ser prejudicial para o feto. Perto do fim da gestação as vilosidades tornam-se mais pequenas e com maior número de vasos sanguíneos. Se houver poucas vilosidades terminais há sofrimento fetal, especialmente na altura do parto.
Tipos de vilosidades coriónicas terciárias:


  • Vilosidades mesenquimatosas

    • São as mais primitivas e até à 7ª semana de gestação são o único tipo de vilosidade vascularizada existente. Têm cobertura trofoblástica espessa e uniforme. São locais de grande proliferação vilositária e intensas trocas entre mãe e feto. Têm actividade endócrina relevante!




  • Vilosidades intermediárias imaturas

    • Surgem ao longo do 1º e 2º trimestres. Têm diâmetro maior, estroma tipicamente reticular com arteríolas, vénulas e capilares, numerosos macrófagos e revestimento pouco espesso e uniforme de sinciciotrofoblasto.




  • Troncos vilosos

    • São formados por vários ramos vilositários de calibre progressivamente menor, resultantes da divisão dicotómica com início num tronco principal situado junto à placa corial. Terminam em vilosidades de ancoragem. No topo destas vilosidades há trofoblasto de ancoragem, que permite a aderência à parede uterina. Se se desenvolver mal pode causar descolamentos prematuros da placenta ou então pode mesmo impedir a implantação. Produz lactogénio placentar, mas não produz hCG. O citotrofoblasto só ocupa 20% da superfície vilositária. Nos ramos mais grossos há artérias e veias. Quase não participam nas trocas vilosas, mas têm uma função fundamental de suporte da arquitectura da árvore vilositária. A sua actividade endócrina é quase nula. Poderão ser importantes no controlo das resistências vasculares feto-placentares.




  • Vilosidades intermediárias maduras

    • Fibras sem orientação definida, com escassos macrófagos e com arteríolas terminais, capilares e vénulas colectoras com disposição periférica. Têm papel endócrino importante e graças à sua rede vascular acentuada participam nas trocas mãe-feto e na regulação da distribuição sanguínea intravilositária.




  • Vilosidades terminais

    • São as ramificações mais periféricas da árvore vilositária. Brotam das vilosidades intermediárias maduras no início do 3º trimestre de gestação. (raramente podem brotar dos troncos vilosos ou de intermediárias imaturas). Têm revestimento trofoblástico delgado e capilares de tipo sinusóide muito dilatados em contacto íntimo  membranas vasculo-sinciciais. O aumento do calibre destes capilares justifica a diminuição da resistência ao fluxo sanguíneo umbilical própria do final da gravidez. Numa placenta de termo ocupam 50% da superfície vilositária e são o local privilegiado de trocas materno-fetais.



Estruturas não vilositárias da placenta:

Incluem o córion liso, a zona marginal, a placa corial, a placa basal, os septos, as colunas, as ilhas celulares. Podem ser de origem materna ou de origem trofoblástica (o citotrofoblasto extravilositário).

O trofoblasto extravilositário tem comportamento invasivo, infiltrando a decídua, as artérias espiraladas e mesmo o miométrio! Este trofoblasto invasivo constitui agregados celulares que, em alguns locais se expandem e invadem a superfície da decídua, formando colunas citotrofoblásticas. Estas colunas emergem das vilosidades de ancoragem e estendem-se lateralmente de modo a formar uma cobertura citotrofoblástica que envolve o blastocisto – concha citotrofoblástica. O citotrofoblasto extra-vilositário está presente, pela primeira vez, na 2ª semana de gestação. Este citotrofoblasto não se limita à concha, invade profundamente a decídua e atinge as camadas mais profundas do miométrio no final do 1º trimestre da gestação – citotrofoblasto intersticial (não se sabe muito bem qual a sua função). Outra população de células trofoblásticas extravilositárias invade as artérias espiraladas e substitui o seu endotélio – cititrofoblasto extravilositário intravascular. Produz uma substância semelhante à fibronectina que substitui a parede muscular da artéria. Assim as artérias musculares espiraladas são convertidas em artérias uteroplacentares de maior diâmetro, rígidas e insensíveis a estímulos vasoactivos externos. Estas modificações vasculares fisiológicas são essenciais para que estas artérias sejam capazes de acomodar o aumento acentuado do volume de sangue requerido ao longo da gestação, proporcionando um fluxo sanguíneo de baixa pressão.

A capacidade invasiva do trofoblasto é regulada por numerosas hormonas e enzimas.


Circulação sanguínea placentar:

A parede da vilosidade separa duas circulações distintas:

- A feto-placentar (débito sanguíneo de 60ml/min a termo)

- A útero-plcantar (através das artérias uterina e ovárica; débito a termo de 600ml/min)  alto débito e baixa pressão


O sangue materno (das artérias espiraladas) entra no espaço interviloso (volume de 400ml) através de orifícios da placa basal e vai banhar a árvore vilositária. O sangue fetal encontra-se em capilares sanguíneos que acompanham o interior das vilosidades. Devido à baixa pressão a que se encontra, o sangue materno, contacta prolongadamente com a superfície das vilosidades, o que aumenta a eficácia das trocas. Depois de ceder O2 e nutrientes e receber os detritos fetais é finalmente drenado pelos orifícios venosos da placa basal, retornando à circulação materna pela rede venosa uterina.

A placenta fornece cerca de 8ml de O2 por minuto e por quilo de peso do feto. A passagem de O2 é favorecida pelo gradiente de pressões (pO2 na artéria uterina é de 95mm Hg, no espaço interviloso é 30-35mm Hg e na veia umbilical é de 27mm Hg) e pelo facto de o sangue fetal ter uma capacidade maior de fixar o oxigénio.



Em casos raros há roturas que permitem a passagem de GV maternos para o feto. Este fenómeno é particularmente grave na sensibilização devida ao factor Rh.


Potencial endócrino da placenta:


  • Estrogénios

    • A sua produção manifesta-se precocemente pelas 7 semanas de gestação quando já 50% dos estrogénios na circulação materna são de origem placentar, aumentando essa percentagem progressivamente ao longo da gestação. O trofoblasto não exprime a 17α-hidroxilase e os estrogénios são sintetizados a partir de esteróides captados da circulação materna e de esteróides produzidos pela SR do feto.

    • Induzem aumento da produção de proteínas do sistema renina-angiotensina-aldosterona ( ↑ volémia) e de globulinas hepáticas de transporte hormonal.



  • Progesterona

    • Produzida em grandes quantidades – 250mg/dia em gestações normais de termo. Produzida pelo sinciciotrofoblasto a partir de LDL da circulação materna (o trofoblasto ao metabolizar as LDL maternas produz progesterona e obtém uma fonte de AG’s e aa essenciais ao desenvolvimento fetal).

    • Tem efeito vasodilatador. Colabora na produção extra-SR de mineralocorticóides. É essencial no desenvolvimento decidual e na adaptação útero-placentar e tem acção imunosupressora materna. É importante no desencadear do trabalho de parto. Tem também um efeito ansiolítico.




  • hCG (gonadotrofina coriónica)

    • É produzida pelo sinciotrofoblasto, sendo detectável no sangue materno aos 8 dias. Atinge pico no sangue materno às 10-12 semanas de gestação, após o que diminui progressivamente até às 20 semanas. A partir daí mantém níveis baixos e estáveis até ao fim da gravidez. Estruturalmente é semelhante à LH, FSH e TSH.

    • Estimula a esteroidogénese no corpo amarelo gravídico até a placenta entrar em funcionamento. Como o pico de hCG coincide com o pico de produção de testosterona pelo testículo fetal, acredita-se que tenha influência na diferenciação sexual do feto masculino. Tem também funções imunológicas (acção anti-imunogénica).




  • Lactogénio placentar (hPL)

    • Sintetizado no sinciciotrofoblasto e citotrofoblasto extravilositário, é produzido em grandes quantidades durante toda a gravidez. É detectado no sangue materno às 5 semanas, aumentando os seus níveis até às 36 semanas. A partir daí mantém valores estáveis até ao termo da gestação.

    • Estimula a secreção da glândula mamária. Tem efeito antagonista da insulina  ↓ tolerância à glicose e ↑ níveis plasmáticos de insulina (pela estimulação das células β dos ilhéus. Exerce também uma acção lipolítica, ↑ níveis de Ag’s livres.

 A placenta não tem nervos (nem linfáticos), logo a circulação sanguínea tem de ser regulada por hormonas vasoactivas (p.e. endotelina produzida pelo sinciotrofoblasto). Há hormonas vasodilatadoras (PGI2, NO, substância P, histamina, VIP) e vasoconstritoras (ET-1, 5HT, AII, TxA2, AVP, O2, LTD4) que têm de estar em equilíbrio.


 Estudos verificaram a existência de hormonas específicas da gravidez e hormonas com actividade idêntica às neuro-hormonas. Já foram identificados CRH, TRH, ACTH e tirotrofina coriónicos e uma proteína placentar relacionada com a hormona paratiroideia. Pensa-se que existam eixos de controlo semelhantes ao eixo hipófise-hipotálamo.


As membranas placentares:

Embora seja apenas uma camada mucosa uterina modificada, a decídua pode também ser considerada como uma membrana, para além do córion e do âmnio.






 Placenta = decídua basal (materna) + córion frondoso (fetal)
Decídua:

Corresponde a restos do endométrio modificado por hormonas (nomeadamente a progesterona).

- Decídua basal  na zona de implantação do ovo

- Decídua capsular (aula) ou reflectida (sebenta)  tapa superficialmente o ovo implantado e vai crescendo à medida que ele aumenta de volume

- Decídua parietal (aula) ou verdadeira (sebenta)  resto da mucosa intra-corporal
As decíduas basal e parietal têm 3 camadas:

- Superficial em que as células se dispõem de forma compacta

- Média cheia de glândulas e vasos sanguíneos

- Profunda ou basal que permanece para além da gravidez e vai permitir a renovação do endométrio.


Saco corioamniótico:

Constituído por dois folhetos (facilmente separáveis): âmnio (junto ao feto) e córion (junto ao útero). No início estão separados, mas depois com o aumento da pressão exercida pelo líquido amniótico acabam por se juntar.


Córion:

É uma camada transparente, fibrosa e resistente à tracção. Está bem aderente à decídua, mas destaca-se facilmente do âmnio. Na zona do orifício interno do canal cervical (onde não existe decídua) o córion está em contacto directo com o rolhão mucoso. Podem distinguir-se duas porções:

- Leve (resto da placenta onde as vilosidades se atrofiaram)

- Frondoso (zona onde estão as vilosidades e o cordão umbilical)


Âmnio:

É uma simples camada de células cubóides, sem vascularização e embora a sua espessura nunca exceda 0,5mm é muito resistente. Forra toda a cavidade uterina, cobre externamente o cordão umbilical e continua-se pela pele do feto.



Cordão umbilical:

- Estende-se da face fetal da placenta até ao umbigo do feto. Tem 1-2cm de diâmetro e 50cm de comprimento (varia entre 30 e 100cm).

- Constituição: camada limitante (âmnios) + eixo conjuntivo mucóide (geleia de Wharton) + 3 vasos (2 artérias e 1 veia). Pode haver artéria umbilical única e não constituir patologia. O batimento das artérias é síncrono com o pulso fetal. As artérias enrolam-se em torno da veia em longas espirais. Não tem vasos próprios, nem linfáticos nem nervos.

- Formas de implantação:

- Central (normal – 60%)

- Paracentral (38%)

- Marginal

- Velamentosa (inserção nas membranas)  se houver dificuldades na orientação do blastocisto.


 Se houver movimentos fetais muito activos pode ocorrer espiralação excessiva do cordão ou podem mesmo surgir nós. Estas situações podem dar alterações da irrigação (sobretudo em cordões curtos) ou podem ser assintomáticas (sobretudo se se tratar de um cordão longo e bem desenvolvido). Outras anormalidades: prolapso do cordão ou circulares à volta dos membros ou pescoço do feto.
Líquido amniótico:

- Forma-se logo no início da gestação. Na primeira metade da gravidez é apenas um transudato do plasma materno e fetal através da pele não queratinizada (é isotónico). Por volta das 20 semanas a pele do feto queratiniza e deixam de ser possíveis as trocas através da pele. A partir dessa altura o grande contributo para o LA passa a ser a urina fetal (LA torna-se hipotónico, mas com níveis de ureia, creatinina e ácido úrico superiores aos plasmáticos). O conteúdo proteico aumenta até às 32 semanas e a partir daí começa a diminuir.

- Podem aparecer elementos sólidos: grupos de células descamadas e fragmentos de vérnix. Em suspensão há também células descamativas do âmnios, do revestimento cutâneo e do trato pulmonar, intestinal e urinário do feto.

- O LA circula nas membranas e nos sistemas urinário, digestivo e respiratório do feto. Nas últimas 20 semanas a regulação do LA implica processos de deglutição fetal, produção de fluido pela árvore respiratória do feto e produção e emissão de urina.

- O pico máximo de volume é atingido por volta das 32-34 semanas e depois a partir daí começa a diminuir (cerca de 125ml por semana). Na primeira metade da gravidez o volume de LA aumenta muito rapidamente, mas a partir das 20 semanas o aumento progressivo é mais lento. O volume de LA mede-se através de ecografia e atribui-se em curvas ou percentis. Embora varie muito de gestação para gestação, consideram-se os seguintes limites:

- <500ml  oligohidrâmnios

- >2000ml  polihidrâmnios

- O LA reflecte o estado do feto há algum tempo  é um dos indicadores mais importantes de bem-estar fetal. Malformações digestivas ou urinárias causam alteração no LA.

- Se houver hipoxia fetal há um desvio de sangue para o cérebro, SR e coração. O rim, o pulmão e o trato intestinal ficam privados de sangue pois não são essenciais (a placenta desempenha as suas funções) e pode haver alterações do LA.
- Funções do LA:

- Crescimento e mobilidade fetal (se existir pouco LA o feto nasce com aderências)

- Hidratação (especialmente extravascular fetal)

- Equilíbrio hidroelectrolítico

- Temperatura constante

- Comodidade

- Preservação de um ambiente estéril

- Nutrição


Complicações de mau desenvolvimento:

- Artérias espiraladas sem desenvolvimento correcto, isto é, não há vasos de parede rígida  capazes de criar processo de isquémia no epitélio viloso  processo HT ao longo da gravidez

- Molas hidatiformes (vilosidades que perderam os seus vasos, parecem vesículas – cacho de uva). Tem uma base genética.

- Más-implantações da placenta (placenta prévia)  p.e. há o risco de o cordão umbilical sair primeiro

- Descolamentos precoces (por vezes o bebé nasce com anemia e a placenta tem aspecto normal, mas depois com anatomopatologia vemos um hematoma, ou seja houve perdas sanguíneas e um possível descolamento parcial). Geralmente ocorrem por produção incorrecta de fibronectina  forma um coágulo enorme ou infiltrado de sangue (cora com hemossiderina ao MO – indicação de hemorragia feto-materna)

- Invasão excessiva da parede uterina até ao músculo liso (placenta acreta)



Decídua

Excessiva (placenta acreta)

Imunosupressão

Normal

Decidua Imunotrofismo



Placentação Deficiente (pré-eclâmpsia)

Citotoxicidade

Deficiente (aborto ou ACIU)

Desenvolvimento e Crescimento Embrio-Fetal:
Introdução:
A gestação humana tem uma duração previsível de 266 dias, o que corresponde a 38 semanas completas contadas a partir do momento da fecundação.

Em Obstetrícia, dada a inexistência habitual de informação exacta acerca da data de concepção, o tempo de gestação é medido a partir da data do 1o dia da última menstruação. Assim, a gravidez prolonga-se por 280 dias i.e. 40 semanas de amenorreia. ça de tempo entre idade gestacional (IG) real e de amenorreia é sp 2 semanas, admitindo-se presença de ciclo genital ideal de 28 dias e com ovulação ao 14o dia.

Na prática clínica refere-se sp a semanas de amenorreia (não se sabe o dia da fecundação – excepto na procriação medicamente assistida) i.e. a IG em Obstetrícia é sp calculada em relação à data da última menstruação, mesmo qd eventualmente corrigida por uma datação ecográfica, MAS! Não são semanas reais! Em Embriologia utiliza-se a datação a partir do momento de fecundação (IG real).

Considerando as 38 semanas reais de desenvolvimento intra-uterino, este pode ser subdividido em 3 períodos distintos em termos de duração e susceptibilidade à ocorrência de erros de desenvolvimento determinados por factores intrínsecos ou extrínsecos:



  • 1a e 2a semanas – período de pré-organogénese: decorre desde a fecundação até à formação do disco embrionário didérmico, englobando uma 1a semana de pré-implantação (pré-morfogénese ou citogénese primária) e uma 2a semana de histogénese primária em que se formam o epiblasto e o hipoblasto embrionários

  • da 3a à 8a semana – período embrionário: fase de intensa organogénese com múltiplos, complexos e simultâneos fenómenos de diferenciação e migração celular e de organização tecidular. Inicia-se por uma 3a semana de desenvolvimento que ainda corresponde a fenómenos de histogénese primária (formação do disco embrionário tridérmico, com ectoderme, mesoderme e endoderme)

  • da 9a à 38a semana – período fetal: período de histogénese secundária dominado essencialmente por fenómenos de crescimento e de maturação funcional dos diversos órgãos e sistemas  há ainda: acumulação de gordura e queratinização da pele (+++ no último trimestre da gravidez)




Desenvolvimento Embrio-Fetal Normal:
A primeira divisão meiótica transforma o ovócito/espermatócito primário em ovócito/espermatócito secundário  cursa com duplicação do DNA, emparelhamento dos cromossomas homólogos e fenómenos de “crossing-over”  duas céls com 23 cromossomas duplos.

Na 2a divisão meiótica não há duplicação do DNA e são produzidas duas céls com 23 cromossomas e apenas metade do material genético das céls somáticas (ovócito maduro/espermátide). Do espermatócito primário resulta 4 espermátides (após maturação: 4 espermatozóides), enqto do ovócito primário só uma célula atingirá a maturidade: paralelamente, formar-se-ão 1 a 3 glóbulos polares, qse destituídos de citoplasma e sem participação relevante no processo reprodutivo.

A fecundação ocorre cerca do 15o dia, normalmente no ⅓ eterno da trompa  ovo ou zigoto unicelular com 48 cromossomas e diplóide.
A 1a semana: Pré-Implantação
Ao longo do seu trajecto inicial na trompa (viagem tubar durante os primeiros 3 ou 4 dias), as céls do recém-formado ovo dividem-se progressivamente = clivagem ou segmentação. O ritmo de divisão celular é relativamente lento nos mamíferos, com aproximadamente uma divisão celular por dia durante os primeiros 3-4 dias. A distinção entre blastómeros externos e internos começa a estabelecer-se a partir do estadio de 8 céls (cerca do 3o dia) e é o primeiro esboço da diferenciação celular que anulará a totipotencialidade das céls primordiais. Nesta altura, embora as céls pareçam externamente idênticas, a actividade de síntese de mRNA e actividade metabólica é já claramente distinta entre elas  embora possam transformar umas nas outras.

A sua entrada no útero dá-se ao 3o dia pós-fecundação, no estadio de mórula, com 12-16 céls. Nesta altura já os blastómeros externos assumem um comportamento e destino diferenciado  adesão forte entre si por intermédio de gap e tight junctions (compactação) e adquirindo polaridade  superfícies apicais voltam-se para o exterior e as basais para o interior da massa celular  anda  3 dias à solta dentro da cavidade uterina.

Ao 4o-5o dia: membrana pelúcida desaparece e as céls exteriores da mórula (trofoblasto) incorporam activamente água e sódio a partir do exterior, formando no interior da massa celular uma cavidade preenchida por líquido – o blastocelo – que marca a formação do blastocisto. Neste existe já uma clara diferenciação topográfica entre duas linhagens celulares: uma coroa trofoblástica à periferia (vai formar a placenta e as membranas) e um polo embrionário, ou embrioblasto, colocado excentricamente no seu interior.

A partir do 6o dia o blastocisto adere à parede endometrial e o processo de implantação terá o seu início por volta do 7o dia  primeiro contacto físico entre a mãe e o filho. O estroma endometrial adjacente ao local de implantação é edematoso e altamente vascular e as glândulas tortuosas e grandes segregam glicogénio abundante e muco.

Ao longo destes dois períodos iniciais – de pré-fecundação e de pré-implantação – em que se determina o património genético do indivíduo, o maior risco decorre da possibilidade de erros nos processos de divisão celular, com a ocorrência de aberrações cromossómicas, qualitativas e/ou quantitativas.

Com o início da diferenciação, passaremos dum sistema celular de tipo regulativo, com céls totipotenciais e de grande capacidade vicariante, para um sistema de tipo mosaico em que as céls destruídas apensa são substituíveis pelas da sua própria espécie.







A 2a semana: Formação do Disco Embrionário Didérmico
No embrioblasto diferenciam-se duas camadas celulares sobrepostas: hipoblasto (ventral  forma o tecto da vesícula vitelina secundária) e epiblasto (dorsal  forma o chão da cavidade amniótica que está sp a expandir). O embrião é então uma estrutura plana e de forma discóide, onde existem dois tipos de céls diferentes e já uma clara polarização dorso-ventral (esboçada a partir do 5o dia), mas não ainda céfalo-caudal (só ao 14-15o dia com o aparecimento da linha primitiva).

O hipoblasto prolifera e recobre o blastocelo como se fosse um forro interior do citotrofoblasto  membrana de Heuser que delimita a vesícula vitelina primitiva. No seio do epiblasto forma-se a cavidade amniótica (a partir do 8o dia) e as céls epiblásticas adjacentes ao citotrofoblasto passam a chamar-se amnioblastos, que juntamente com o resto do epiblasto, recobrem a cavidade amniótica.

Entre a membrana de Heuser e citotrofoblasto desenvolve-se a mesoderme extra-embrionária que, por cavitação confluente, origina celoma extra-embrionário (cavidade coriónica  membrana de Heuser + hipoblasto). Neste processo, a vesícula vitelina 1ária reduz-se drasticamente de tamanho  vesícula vitelina secundária (ou definitiva).

Entretanto, o trofoblasto invade activamente o endométrio circundante  atinge vasos sanguíneos maternos  base da futura circulação “útero-placentária”.


 8o dia:

  • blastocisto parcialmente implantado no estroma endometrial

  • trofoblasto diferencia-se no citotrofoblasto (camada interna de céls mononucleadas) e no sinciciotrofoblasto (camada externa de céls multinucleadas, sem limites bem definidos)

  • figuras mitóticas no cito mas nunca no sincicio, mas mesmo assim o sincicio aumenta consideravelmente em termos de espessura  sugere que as céls do trofoblasto dividem em citotrofoblasto e dp migram para o sinciciotrofoblasto, onde ocorre fusão e perda das membranas celulares individuais

  • disco bilaminar formado pelas camadas do hipoblasto (céls pqnas cubóides adjacentes à cavidade do blastocisto) e do epiblasto (céls altas em coluna adjacentes à cavidade amniótica)




 9o dia:

  • blastocisto está mais profundamente implantado no endométrio e o defeito de substância no epitélio de superfície é preenchido por um coágulo de fibrina

  • aparecem vacúolos no polo embriónico  fusam e formam grandes lacunas = estágio lacunar

  • formação da cavidade extra-celómica


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