FormaçÃo dos complexos de inclusão em soluçÃO



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Universidade do Porto

Faculdade de Farmácia

Mestrado em Tecnologia Farmacêutica



PREPARAÇÃO, CARACTERIZAÇÃO E APLICAÇÃO DE COMPLEXOS DE INCLUSÃO DE MICONAZOL COM METIL-β-CICLODEXTRINA: ADMINISTRAÇÃO BUCAL
Andreza Maria Ribeiro

Porto

2008

Andreza Maria Ribeiro



PREPARAÇÃO, CARACTERIZAÇÃO E APLICAÇÃO DE COMPLEXOS DE INCLUSÃO DE MICONAZOL COM METIL-β-CICLODEXTRINA: ADMINISTRAÇÃO BUCAL

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Tecnologia Farmacêutica, sob orientação do Prof. Dr. Delfim Fernando Gonçalves dos Santos e co-orientação do Prof. Dr. Francisco Veiga.

Porto

2008



Aos meus pais, Jorge e Inês, por possibilitarem a realização de todos meus sonhos, pelo amor e apoio. As minhas irmãs Emileine e Georgia, e ao meu sobrinho Leonardo a meus grandes amigos, por todas as risadas, pelo carinho e pela paciência.

Dedico.


AGRADECIMENTOS
Agradeço à Deus pela presença constante;
Ao Prof. Dr. Delfim Fernando Gonçalves Santos pelos conhecimentos, dedicação e amizade, transmitidos durante toda orientação deste trabalho;
Ao Prof. Dr. Francisco Veiga, pela possível realização deste trabalho, pela sua orientação e exemplo profissional, pela confiança sempre depositada em mim, amizade e agradável convivência;
Ao Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra por toda a estrutura que possibilitou a realização desse trabalho;
Ao programa de pós-graduação do Curso de Mestrado em Tecnologia Farmacêutica em especial a Prof.ª Dr.ª Fernanda Bahia, prezada coordenadora, pela oportunidade proporcionada viabilizando este trabalho de pesquisa;
Às amigas do Laboratório de Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Rita, Claudia, Jucimara, Alexandra e Felipe, entre outros, em especial e com muito carinho a Camile e a Cristina por momentos de distracção entre um experimento e outro, pela amizade e orientações;
À Rita Figueiras, com muito carinho, por toda a sua ajuda desde o início deste trabalho científico, pela amizade e sua sempre disposição à orientação;
A Janssen Pharmaceutica (Beerse-Bélgica), pelo fornecimento do Miconazol e a Roquettte (Lestrem, France) pelas ciclodextrinas;
A Profª. Dr.ª Maria Teresa Vieira do Instituto Pedro Nunes (IPN) pela assistência técnica para realização das técnicas de RX e SEM;
Aos professores do mestrado em Tecnologia Farmacêutica da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto em especial a Profª. Drª Maria Helena Amaral pela sua sempre disposição e carinho;
Aos meus queridos avós, meus tios e primos, que formam minha amada família, por todo carinho e apoio;
Às minhas amigas de graduação pelos momentos mais felizes da faculdade, e a todos meus amigos pelos óptimos finais de semana;
Aos meus amigos Eloiso e Lilian pelo apoio, confiança e carinho para que este sonho fosse realizado;
A todos que directa ou indirectamente colaboraram na execução deste trabalho.

SUMÁRIO

Agradecimentos

iv

Resumo

vi

Abstract

ix

Abreviaturas

xii

Índice de Figuras

xiii

Índice de Tabelas

xv

Índice Geral

xvi


RESUMO

As substâncias activas, na sua maioria, não possuem solubilidade suficiente em água e as formulações tradicionais para fármacos insolúveis envolvem uma combinação de solventes orgânicos, tensioactivos, e condições extremas de pH, que frequentemente podem causar irritações ou outras reacções adversas. Sabe-se que um fármaco tem que ter um determinado nível de solubilidade em água para ser prontamente libertado na membrana celular, mas necessita ser bastante hidrofóbico para atravessar a membrana.

Uma das propriedades das ciclodextrinas é a sua capacidade de promover a libertação dos fármacos através das membranas biológicas. As moléculas de ciclodextrinas são relativamente grandes e com uma superfície exterior hidratada. Em condições normais as moléculas de ciclodextrinas permeiam as membranas biológicas com considerável dificuldade.

As ciclodextrinas têm sido utilizadas em formulações semi-sólidas para aumentar a solubilidade e a estabilidade das substâncias em água, bem como promover a libertação de fármacos em membranas biológicas.

As membranas biológicas por serem relativamente lipofílicas, apresentam uma baixa afinidade para as moléculas de ciclodextrinas hidrofílicas e, consequentemente estas tendem a permanecer sob a membrana, por exemplo, em bases aquosas (tais como cremes ou geles hidrófilos) saliva ou fluido lacrimal. Os promotores de permeação convencionais, tais como os álcoois e os ácidos gordos, desorganizam as camadas lipídicas da barreira biológica. As ciclodextrinas, por outro lado, agem como promotores de absorção aumentando a disponibilidade do fármaco na superfície da barreira biológica.

As leveduras são fungos oportunistas responsáveis pela maior parte das infecções fúngicas nos seres humanos. A Candida albicans é considerada uma das leveduras mais patogénicas para o ser humano, causando um grande número de

infecções oportunistas. A candidiase oral é muito comum em pessoas idosas que normalmente usam próteses dentárias e em imunodeprimidos. Os agentes antifúngicos imidazólicos, como o Miconazol (MCZ) são usados nesta terapêutica, e são activos contra todos os fungos causadores de infecções superficiais de pele e mucosas. A acção principal de um fármaco imidazólico é localizada ao nível de membrana celular. A via citocromo P-450, dependente de C14 lanosterol dimetilase, é inibida, e esta é a responsável pela produção de ergosterol que é um componente necessário á constituição da parede celular do fungo. A maioria das micoses superficiais mucocutâneas pode ser tratada com medicamentos tópicos.

Numa primeira parte do trabalho, o objectivo foi complexar o antifúngico, miconazol, que é insolúvel em água, com uma ciclodextrina modificada, Metil-β-ciclodextrina (MBCD), e caracterizar os complexos obtidos.

Numa segunda parte, foi desenvolvida uma formulação semi-sólida hidrófila com uma maior adesividade, usando como promotor de libertação, uma ciclodextrina, A formulação final destina-se ao tratamento da candidiase oral, facilitando a administração desse medicamento em pessoas utilizam proteses dentárias. Desta forma avaliou-se a inclusão do MCZ na β-ciclodextrina modificada, as características reológicas do gel e a difusão do fármaco bem como a influência da ciclodextrina como promotora de absorção

Os complexos de inclusão no estado líquido foram preparados pelo método de solubilidade de fases, segundo Higuchi & Connors, (1965). A estequiometria obtida para o complexo de inclusão formados em solução foi de 1:1 e 1:2 e as constantes de estabilidade calculadas foram de 124,84 M-1 e 11,47 M-1, demonstrando uma adequada associação do fármaco com a ciclodextrina escolhida, tornando-se possível promover a solubilização em água do MCZ pela inclusão na cavidade da ciclodextrina seleccionada. As técnicas de malaxagem, co-evaporação, atomização e liofilização foram utilizadas para a obtenção dos complexos sólidos e as técnicas de calorimetria


diferencial de varrimento (DSC), difração de Raio-X (RX), microscopia electrónica de varrimento e o espectroscopia de infravermelho, permitiram a caracterização físico-química dos complexos formados por inclusão do MCZ em MBCD.

A cedência de formulações tópicas ou libertação in vitro pode ser determinada por estudos em células de difusão equipadas com membranas sintéticas. O teste é recomendado pela agência americana, Food and Drug Administration (FDA), para determinação de equivalência entre duas formulações após mudanças específicas, como fornecedor e equipamentos. A sua aplicação na determinação de uniformidade entre lotes e no desenvolvimento de formulações também é amplamente aceite.

A quantidade de fármaco presente nas camadas da mucosa dependerá da eficiência relativa dos processos de libertação do fármaco da formulação semi-sólida que o contém e de penetração da substância activa.

A difusão do MCZ da formulação desenvolvida e de uma formulação existente no mercado foi avaliada in vitro, utilizando células de difusão de Franz modificadas.

Dos resultados obtidos, é possível concluir que o hidrogele formulado com o complexo MCZ/MCD, através do método de liofilização, garante uma quantidade semelhante de MCZ disponível no local de acção, quando comparado com a formulação disponível no mercado Português.

ABSTRACT
Most drugs do not have sufficient solubility in water and the traditional formulations for insoluble drugs involve a combination of organic solvents, surfactants, and extreme conditions of pH, which often can cause irritation or other adverse reactions. It is known that a drug needs to have a certain level of solubility in water to be promptly released in the cell membrane and yet hydrophobic enough to cross the membrane.

One of the most interesting properties of the cyclodextrins is their ability to promote the release of drugs through biological membranes. The molecules of cyclodextrins are relatively large and with an outer surface hydrated. Hence, under normal conditions the molecules of cyclodextrins permeate the biological membranes with considerable difficulty.

The lipophilic membrane has a relatively low affinity for the molecules of hydrophilic cyclodextrins and therefore they are outside the membrane, for example, in aqueous bases (such as creams or gels hydrophilics) saliva or fluid tear. Promoters of conventional penetration, such as alcohols and fatty acids, disrupt the lipid layers of biological barrier.

The cyclodextrins, on the other hand, act as promoters to the absorption, by increasing the availability of the drug on the surface of the biological barrier. The cyclodextrins have been used in semi-solid formulations to increase the solubility and stability of the substances in water, as well as promote the release of drugs through biological membranes.

The yeasts are opportunistic fungi responsible for most of fungal infections in humans. A Candida albicans is considered one of the most pathogenic yeasts to humans, causing a large number of opportunistic infections.

The oral candidiase is very common in elderly people who often use dental prostheses and in immuno-compromised. The imidazolic antifungal agents such as Miconazole (MCZ) are active against all fungi that cause infections of the skin and mucosal surface. The main action of these imidazolic agents is located at the cell membrane. Route cytochrome P-450, dependent on C14 lanosterol dimetilase is inhibited, and this is responsible for the production of ergostero, an essential component of the fungus cell wall. Most mycoses mucocutaneous surface can be treated with topical medications.

In the first part of the present work, the water insoluble and antifungal drug, miconazole was complex with a modified cyclodextrin; methyl-β-cyclodextrin (MBCD), followed by the characterisation ofthe attained complex.

In the second part, a hydrophilic semi-solid formulation with a greater adhesiveness was prepared, which incorporated the cyclodextrin as promoter.

This formulation was intended for the treatment of oral candidiase, facilitating the administration of the miconazole to people who make use of dental prostheses. Thus evaluate the inclusion of MCZ in β-cyclodextrin modified to methyl-β-cyclodextrin (MBCD), the rheological characteristics of the gel and the spread of the drug as well as the influence of cyclodextrin as a promoter of absorption

The complexes of inclusion of MCZ in cyclodextrins were prepared by the method of solubility of phases, according Higuchi & Connors, (1965). The stechiometry obtained for the complex was 1:1 and 1:2 and stability constant was calculated from 124.84 M-1 and 11.47 M-1, demonstrating an appropriate combination of the drug with the chosen cyclodextrin, allowing the water solubilization of the MCZ.

The techniques of kneaded, co-evaporation, atomization and lyophilization were used to produce the complex solid and the techniques of differential scanning calorimetry (DSC), the X-ray diffraction (RX), and scanning electron microscopy (SEM) and fourier transform infrared spectroscopy (FITR), allowed the characterization physic chemistry of the inclusion complex MCZ / MBCD formed.

The drug release from topical formulations or in vitro release can be determined through studies in diffusion cells equipped with synthetic membranes. The test is recommended by the American agency, Food and Drug Administration (FDA) for the determination of the equivalence between two formulations after specific changes, Its application in the determination of the uniformity between lots and in the development of formulations is also widely accepted.

The total amount of drug present in the mucosa layers depends on the efficiency with which the drug is released from the semi-solid formulation and of the penetration of the active substance.

The aim of the in vitro evaluation here used was to evaluate the MCZ diffusion from both formulations, optimized and commercially available, using modified Franz cells.

The results obtained with this technique showed that the gel formulated with the complex MCZ/MCD by lyophilisation demonstrated a similar amount of available MCZ at the target site, when compared to the commercially available formulation, containing the non-complexed MCZ.

ABREVIATURAS

Lista de Abreviaturas e Siglas


Carb – Carbopol

CD – Ciclodextrina

CDs – Ciclodextrinas

CGTase – Ciclodextrina-α-glicosiltransferase

COE – Co-evaporado

DIMEB – Dimetil-β-ciclodextrina

DSC – Calorimetria Diferencial de Varrimento

EHL – Equilíbrio hidrófilo/lipófilo

FDA - Food and Drug Administration

FTIR - Espectroscopia de Infravermelho com transformadas de Fourier (“Fourier transform infrared spectroscopy”)

HIV – Vírus da imunodeficiência

HPβCD - Hidroxipropil-β-ciclodextrina

KS – Constante de estabilidade

LF – Liofilização

MCZ – Miconazol

MLX – Malaxagem

MβCD - Metl-β-ciclodextrina

P407 – Polaxamero 407, (Pluronic F127®)

PBS – Tampão fosfato/salina

RDC – Grau relativo de cristalinidade

RMβCD - Randomil-β-ciclodextrina

RX – Difracção de Raio-X

SBEβCD – Sulfobutileter-β-ciclodextrina

SEM - Microscopia electrónica de varrimento (“scanning electron microscopy”)

SIDA – Síndrome da imunodeficiência adquirida

SP – Secagem por pulverização

TRIMEB –Trimetil-β-ciclodextrina

USP - United States Pharmacopoeia



INDICE DE FIGURAS


Figura 01

Possíveis mecanismos através dos quais a quimioterapia agrava a candidiase oral.

19

Figura 02

Factores locais de risco no desenvolvimento de candidiase orofaringea.

21

Figura 03

Factores sistémicos de risco no desenvolvimento de candidiase orofaringea.

21

Figura 04

Estrutura do Miconazol.

25

Figura 05

Início do artigo de Villier em Comptes Rendus da Academia de Ciências de 1891.

29

Figura 06

A capa do livro de Friedrich Cramer “Einschlussverbindungen” (compostos de inclusão), publicado em Berlim em 1954, onde são descritos vários tipos de compostos que podem formar complexos de inclusão, incluindo ciclodextrinas.

30

Figura 07

A primeira página das duas primeiras patentes de ciclodextrinas intitulada “ Métodos para preparação de compostos de inclusão de compostos orgânicos fisiologicamente activos”. As patentes foram submetidas a 5 de Novembro de 1953 na Alemanha por Karl Freudenberg Friedrich Cramer and Hans Plieninger.

31

Figura 08

Estrutura química da β-Cyclodextrina.

33

Figura 09

Estrutura geral da ciclodextrinas. Os derivados alfa, beta e gama são definidos por n - 1, 2 e 3, respectivamente.

37

Figura 10

Representação esquemática da estrutura tridimensional das CDs, mostrando as características estruturais definidas pelo arranjo das unidades de glicose.

37

Figura 11

Diferentes dimensões da α-Cyclodextrina, β-Cyclodestrina e γ-Cyclodextrina.

38

Figura 12

Complexo de inclusão fármaco-α-ciclodextrina.

46

Figura 13

Representação esquemática da formação do complexo de inclusão. O ácido salicílico é a molécula hóspede.

49

Figura 14

Permeação do fármaco através da membrana biológica em veículo aquoso da ciclodextrina (C – Ciclodextrina; D – Fármaco).

59

Figura 15

Representação do Diagramas de Fases.

70

Figura 16

Modelos cinéticos que se estabelecem durante a formação, em solução, de complexos de inclusão. S0 e Sc correspondem respectivamente a solubilidade da molécula hóspede na ausência de CD e o limite de solubilidade do complexo formado. Kc representa a constante de estabilidade do complexo formado.

71

Figura 17

Eficiência de complexação de um complexo fármaco-CD de estequiométrica 1:1.

72

Figura 18

Diagrama de solubilidade de fases do sistema MC/MCZ em água destilada.

77

Figura 19

Diagrama de solubilidade de fases do sistema HPCD/MCZ em água destilada.

78

Figura 20

Microscopia electrónica de varrimento: (a) MCZ; (b) MCD; (c) MF; (d) MLX; (e) COE; (f) SP e (g) LF.

92

Figura 21

Termograma de DSC: (a) MCZ; (b) MCD; (c) MF; (d) MLX; (e) COE; (f) SP e (g) LF.

94

Figura 22

Perfil do espectro de FTIR do Miconazol.

98

Figura 23

Perfil dos espectros de FTIR da (a) MCD, (b) MF; (c) MLX; (d) COE; (e) SP e (f) LF.

99

Figura 24

Difractogramas de raio X: (a) MCZ; (b) MCD; (c) MF; (d) MLX; (e) COE; (f) SP e (g) LF.

100

Figura 25

Solubilidade aquosa do MCZ.

103

Figura 26

Solubilidade do MCZ em PBS 6.8.

103

Figura 27

Termograma de DSC dos polímeros (a) Carbopol; (b) Pluronic; (c) Carb0,5%Plur20%; (d) Carb1%Plur20% e (e) Carb1,5%Plur20%.

119

Figura 28

Termograma de DSC dos polímeros (a) Liofilizado; (b) Carb1%Plur20% e (e) Mistura Carb1,0%Plur20% e Complexo Liofilizado.

120

Figura 29

Gráfico da reologia dos hidrogéis de (a) Carbopol 1%; (b) Pluronic 20%; (c) Pluronic 20%:Carbopol 0,5% e (d) Pluronic 20%:Carbopol 1,0%.

121

Figura 30

Viscosidade do Hidrogele de Carbopol 1%.

122

Figura 31

Viscosidade do Hidrogele de Pluronic 20%.

122

Figura 32

Viscosidade do Hidrogele de Pluronic 20%:Carbopol 0,5%.

123

Figura 33

Viscosidade do Hidrogele de Pluronic 20%:Carbopol 1%.

123

Figura 34

Gráfico da firmeza dos hidrogeles base a 25 ±2ºC.

126

Figura 35

Gráfico da adesividade dos hidrogeles base a 25 ±2ºC.

126

Figura 36

Gráfico da firmeza dos hidrogeles base a 37 ±2ºC.

127

Figura 37

Gráfico da adesividade dos hidrogeles base a 37 ±2ºC.

127

Figura 38

Gráfico da firmeza dos hidrogeles a 25 ±2ºC.

129

Figura 39

Gráfico da adesividade dos hidrogeles a 25 ±2ºC.

129

Figura 40

Gráfico da firmeza dos hidrogeles a 37 ±2ºC.

130

Figura 41

Gráfico da adesividade dos hidrogeles a 37 ±2ºC.

130

Figura 42

Aspectos dos hidrogeles.

131

Figura 43

(A)Ilustração esquemática da célula de Franz; (B) compartimento dador padrão, (C) compartimento dador célula de Franz modificada.

138

Figura 44

Esquema do sistema fechado de retirada de amostra.

144

Figura 45

Perfil de Libertação in vitro dos hidrogeles em Membrana de Diálise.

148

Figura 46

Perfil de Libertação in vitro do hidrogele em Membrana de Polietersulfona

148

Figura 47

Curva de calibração “A”, de miconazol em etanol/água (1:1), a 272 nm.

156

Figura 48

Curva de calibração “B” de miconazol em PBS/etanol (1:1), a 273 nm.

156

Figura 49

Gráfico distribuição do erro residual, curva “A”.

160

Figura 50

Gráfico distribuição do erro residual, curva “B”.

160


INDICE DE TABELAS


Tabela 01

Características das principais formas de candidiase.

22

Tabela 02

Especialidades farmacêuticas contendo complexos de inclusão fármaco -CD.

36

Tabela 03

Características físico químicas da α-, β- e γ-ciclodextrina.

39

Tabela 04

Exemplos da utilização de ciclodextrinas em transdérmicos.

56

Tabela 05

Exemplos de utilização de derivados de ciclodextrinas em transdémicos.

59

Tabela 06

Solubilidade máxima do MCZ atingido nas soluções de CDs.Parâmetros derivados dos respectivos diagramas de fases.

79

Tabela 07

Número de onda experimental e teórica (FTIR) do miconazol.

97

Tabela 08

Intensidade dos picos e valores de RDC para os sistemas MCZ/MβCD.

101

Tabela 09

Solubilidade aquosa dos complexos com MCZ a 25ºC ±1 após 48 horas.

103

Tabela 10

Solubilidade dos complexos, em PBS 6.8, a 25ºC ±1 após 48 horas.

103

Tabela 11

Formulação dos hidrogeles I.

116

Tabela 12

Formulação hidrogeles II.

117

Tabela 13

Valores comparativos de (f1) e (f2).

147

Tabela 14.

Valores de Eficiência de Dissolução.

147

Tabela 15

Dados utilizados e obtidos para a verificação da precisão do método de UV para análise do MCZ, para curva A, (Etanol/água).

158

Tabela 16

Dados utilizados e obtidos para a verificação da precisão do método de UV para análise do MCZ para curva B (PBS/Etanol).

159



INTRODUÇÃO 22

Patologia 22

Antifúngicos 26

Mecanismo de acção 28

Miconazol 28

Farmacodinâmica 29

Farmacocinética do gel oral de miconazol 30

Ciclodextrinas 33



Generalidades 36

Propriedades das Ciclodextrinas 40

Factores que influenciam a formação do complexo de inclusão 44

Considerações Toxicológicas 46

Derivados das ciclodextrinas 48

Derivados metilados 48

Formação de Complexos de Inclusão 49

Formação de complexos de inclusão em solução 55

Degradação, Absorção e Metabolismo das Ciclodextrinas 56

Ciclodextrinas na administração dérmica 58

Ciclodextrinas como promotores de absorção 59

Objectivo geral 63

Referências Bibliográficas 64

FORMAÇÃO DOS COMPLEXOS DE INCLUSÃO EM SOLUÇÃO 72

INTRODUÇÃO 72

MATERIAL E MÉTODOS 78

Material 78

Métodos 78



Doseamento espectrofotométrico do MCZ 78

Diagrama de solubilidade de fases 79

Detecção no ultravioleta 79

RESULTADOS E DISCUSSÃO 80

Estudo de solubilidade de fases 80

CONCLUSÃO 84

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 85

PREPARAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DOS COMPLEXOS DE INCLUSÃO NO ESTADO SÓLIDO 87

INTRODUÇÃO 87

MATERIAL E MÉTODOS 88

Material 88

Métodos 88



Mistura física 88

Malaxagem 88

Co-evaporação 88

Secagem por pulverização 89

Liofilização 89

Solubilidade dos complexos de inclusão 90

MÉTODOS DE CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUIMICA 90



Microscopia electrónica de varrimento (SEM) 90

Calorimetria diferencial de varrimento (DSC) 91

Difracção de raios X (RX) 91

Espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR) 92

RESULTADOS E DISCUSSÃO 92



Preparação dos complexos no estado sólido 92

Microscopia electrónica de varrimento (SEM) 93

Calorimetria diferencial de varrimento (DSC) 96

Espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR) 98

Difracção de raios X (RX) 102

Solubilidade aquosa dos complexos de inclusão 105

CONCLUSÃO 107

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 108

DESENVOLVIMENTO E ESTUDO REOLOGIA DE UMA FORMULAÇÃO PARA APLICAÇÃO BUCAL 112

INTRODUÇÃO 112

Geles 114

Pluronic 116

Carbopol 117

OBJECTIVO 118

MATERIA E MÉTODOS 118



Material 118

Métodos 118

Preparação dos Hidrogeles 118

Hidrogele de Carbopol (A) 118

Hidrogele Pluronic (B) 118

Hidrogele Pluronic-Carbopol (C1; C2; C3) 119

Hidrogeles [MCZ 2% (D);MBCD (E), Mistura Física (F) e Complexo (G)] 119

Estudo da compatibilidade dos excipientes presentes nos hidrogeles 120

Caracterização da Viscosidade 120

Análise da Textura 121

Análise estatística 121

RESULTADOS E DISCUSSÃO 121



Calorimetria diferencial de varrimento (DSC) 121

Viscosidade 123

Análise da textura dos hidrogeles base 126

Textura dos hidrogeles 130

Aspecto 133

CONCLUSÃO 136

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 137

ESTUDO DE LIBERTAÇÃO 139

INTRODUÇÃO 139

OBJECTIVO 144

MATERIAL 144

MÉTODOS 145

Libertação in vitro através de membrana sintética 145



Meio receptor 145

Curva de Calibração 145

Preparação das membranas sintéticas 146

Membrana de diálise Visking ® 146

Membrana de polieterssulfona 146

Montagem das células de difusão de Franz 146

Análise dos dados da libertação 147

RESULTADOS E DISCUSSÃO 148

CONCLUSÃO 152

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 153



ANEXO I 159

ANEXO II 165



ANEXO III 169

ANEXO IV 171




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