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INSUFICIÊNCIA ADRENAL RELATIVA NO

CHOQUE SÉPTICO: UM PROBLEMA IDENTIFICÁVEL

QUE REQUER TRATAMENTO

Márcia Pimentel

Paulo R Margotto

Professores do Curso de Medicina da

Escola Superior de Ciências da Saúde/ESCS/SES/DF

www.paulomargotto.com.br email: pmargotto@gmail.com



INSUFICIÊNCIA ADRENAL RELATIVA NO CHOQUE SÉPTICO: UM PROBLEMA IDENTIFICAVÉL QUE REQUER TRATAMENTO
Márcia Pimentel

Paulo R Margotto

Professores do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/ESCS/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
pmargotto@gmail.com
RESUMO


Em suma, o tratamento do choque neonatal deve ser guiado pela informação hemodinâmica e clínica, assim como pela patogênese do choque. Nos RN, o fator patogênico predominante é a DIMINUIÇÃO DA RESISTENCIA VASCULAR. Então, o uso de somente inotrópicos (dobutamina, milrinona) deve ser desencorajado. No entanto, os RN com choque séptico podem apresentar baixo débito cardíaco e alta resistência vascular periférica e pulmonar. Nestes casos, se a terapia pressora não melhora o desempenho cardiovascular, a adicionar dobutamina ou, em pacientes com deficiente função diastólica, considerar o uso de milrinona. As doses devem ser aquelas para manter o débito cardíaco e pressão arterial na faixa do normal. O uso de esteróide em baixa dose (hidrocortisona) melhora a sobrevivência no choque séptico de crianças e adultos com insuficiência adrenal relativa. Não há dados disponíveis do efeito da administração do esteróide na mortalidade no choque neonatal. No entanto, os RN, especialmente pré-termos parece ter uma insuficiência supra-renal relativa (contribui com a hipotensão refratária aos vasopressores: dopamina >=10mg/Kg/min) que se beneficiam com doses fisiológicas de hidrocortisona (1mg/Kg/dose cada 8/8 horas por 5 dias). Não se tem respostas quantos aos efeitos colaterais a longo prazo. Se possível, embora discutível, checar o cortisol sérico pré-hidrocortisona (<5g/dL) para a definição da insuficiência adrenal relativa. Não há dados disponíveis sobre o uso de hormônios tireoidianos no choque séptico neonatal, assim como o uso de mineralocorticóides, como o 9-alfa-fluorhidrocortisona.

Na ausência de ensaios clínicos apropriadamente desenhados para o manuseio do choque séptico neonatal, este manuseio deve ser muito mais baseado na experiência do que na evidência. Há muito que aprender de futuros estudos clínicos adequadamente desenhados: faltam dados de mortalidade e morbidade (incluindo o desenvolvimento neurocomportamental a longo prazo) associado com a hipotensão neonatal e seu manuseio; evidência de que o uso do ecocardiograma funcional melhora o prognóstico do choque neonatal; estudo da fisiopatologia e as respostas hemodinâmicas associadas com o tratamento do choque neonatal.
Pacientes críticos podem desenvolver insuficiência de glicocorticóides em algum estágio. Isso engloba uma diminuição na síntese destes glicocorticóides.

O diagnóstico de Insuficiência Adrenal (IA) é problemático, uma vez que ela sempre ocorre de forma insidiosa, seus sintomas são inespecíficos e podem ser mascaradas pela doença bases. O diagnóstico de certeza é obtido na maioria das vezes por meio de dosagem do cortisol plasmático antes e após a infusão em bolus de corticotropina exógena. Os pacientes com choque séptico com o diagnóstico de IA por esse critério, se beneficiam com a terapia de reposição com cortisol.



FISIOLOGIA

A glândula adrenal tem duas unidades funcionais: a medula – que produz hormônios do sistema simpático (epinefrina e norepinefrina) – e a córtex, dividida em 03 zonas, a saber: (1) glomerulosa mais superficial, produz mineralocorticóides, ex: aldosterona e corticosterona; (2) reticular: produz androgênios fracos; (3) fasciculada, que produz glicocorticóide (cortisol e cortisona). Cortisol é o principal hormônio glicocorticóide; encontra-se circulando de forma livre no plasma que é a forma ativa (5% a 10% do cortisol total) ou principalmente em sua forma inativa, ligado a proteínas (proteína carreadora de corticosteróide - CBG) e albumina. É metabolizado no fígado (reduzido e conjugado) e nos rins, onde é convertido em seu metabólito inativo – a cortisona – pela enzima 11  hidroxisteróide desidrogenase.


EIXO HIPOTALÂMICO-HIPÓFISE-ADRENAL
A produção e secreção do cortisol são estimuladas principalmente pelo ACTH, hormônio adrenocorticotrófico, secretado pela pituitária anterior. O ACTH também estimula a produção adrenal de androgênios e, em menor escala, de mineralocorticóides. Os principais estimulantes de produção de ACTH são: hormônio corticotrófico (CRH) e arginina-vasopressina (AVP), ambos secretados pelo hipotálamo. Outras substâncias também estimulam a secreção de ACTH, a saber: catecolaminas, angiotensina II, serotonina, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), algumas citocinas inflamatórias (IL-1, IL-2; IL-6, TNF. ). Fatores que estimulam a secreção de CRH: agonistas adrenérgicos, opióides e citocinas inflamatórias.

O eixo hipotálamo-hipofise-adrenal (HHA) é mantido em equilíbrio devido a um efeito de feed-back negativo do cortisol.

A secreção desses hormônios segue a um ritmo pulsátil e circadiano, com aumento pela manhã. A quantidade de hormônio no tecido adrenal não é suficiente para manter o aumento do cortisol que ocorre durante o estresse e não é suficiente para manter taxas normais de secreção por mais que poucos minutos, na ausência de biossíntese continuada. A taxa de secreção é diretamente proporcional à velocidade de biossíntese. Qualquer bloqueio na síntese de glicocorticóide imediatamente resulta em IA.
PRINCIPAIS AÇÕES DOS GLICOCORTICOIDES:
Efeitos metabólicos: estimula a gliconeogênese e glicogenólise; induz a resistência periférica à insulina, aumentando a glicemia. Estimula à hipófise e inibe a incorporação de glicose pelos adipócitos. Inibe a síntese protéica, ativa a proteinólise nos músculos, liberando aminoácidos que servem de substrato para gliconeogênese. Ativa osteoclastos inibe osteoblastos e a absorção intestinal de cálcio e a reabsorção renal.

Efeitos imunológicos e antiinflamatórios: células imunes apresentam receptores com alta afinidade para glicocorticoides. A infusão de glicocorticóide acarreta: diminuição dos linfócitos circulante com aumento do represamento em órgãos linfóides; acúmulo de granulócitos no sangue periférico (a migração neutrofílica para o sitio de inflamação está inibida, contribuindo para a diminuição da resposta inflamatória); diminuição da secreção de macrófagos por aumento do MIF (fator inibitório de migração de macrófagos). Induz a apoptose eosinofílica; suprime a imunidade celular; bloqueia a síntese ou ação da maioria das citocinas pró-inflamatórias, eicosanóides, bradicina, MIF; estimula a produção de fatores antiinflamatórios, inibe a produção da cicloxigenase e da enzima óxido nítrico sintetase.

Efeitos cardiovasculares: tem um papel vital na manutenção do tono vascular, da integridade do endotélio, permeabilidade vascular e distribuição da água corporal total. Potencializa o efeito vasoconstritor das catecolaminas. Diminui a produção de óxido nítrico e de outros fatores vasodilatadores.

ATIVAÇÃO DO EIXO HIPOTÁLAMO

HIPÓFISE-ADRENAL DURANTE O ESTRESSE

O estresse físico (infecção, trauma, queimaduras, cirurgias) ou psicológico ativa o eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal com aumento do ACTH circulante e dos níveis de cortisol sérico. Estresse causa diminuição do CBG com conseqüente aumento do cortisol livre. O ritmo circadiano diário de secreção do cortisol desaparece. Tais efeitos são secundários ao aumento do CRH e do ACTH, estimulados pelas citocinas inflamatórias, e diminuição do feed-back negativo do cortisol. Tais efeitos visam preparar o organismo para a resposta aguda ao estresse (hiperglicemia com o resultante aumento da oferta de glicose para as células insulino-independentes, como SNC e células inflamatórias) e manutenção da hemodinâmica através dos efeitos cardiovasculares.


FALÊNCIA ADRENAL RELATIVA NA UTI – NASCIMENTO E MORTE
A insuficiência supra-renal foi primariamente implicada na patogênese do choque circulatório associado à infecção, como originalmente descrito por Waterhouse e Friderichsen. Essas observações enfatizaram a integridade do eixo HHA como essencial à sobrevivência, na presença de insultos severos. Alguns autores relataram que a IA absoluta é incomum em pacientes criticamente enfermos, mas sua incidência dependeria do critério eleito para defini-la. Absoluta IA foi definida como nível de cortisol sérico <100 nmol/litro. Então surgiu o conceito de IA relativa, apesar de haver nível normal ou alto de cortisol, o mesmo é considerado inadequado para manter a corrente resposta fisiológica ao stress e o paciente é incapaz de responder a qualquer stress adicional. Pacientes com doença critica por período prolongado, deve ter a função adrenal periodicamente avaliada.

DISFUNÇÃO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-ADRENAL NA SEPSE SEVERA


A Insuficiência Adrenal (IA) pode ser definida como diminuição na síntese ou na oferta de glicocorticoides aos tecidos alvo e células.

IA pode ser primária ou secundária.



Insuficiência Adrenal Secundária

Resulta de dano anatômico irreversível ao hipotálamo ou à hipófise, com diminuição da síntese de CRH e de ACTH. Ex: necrose ou hemorragia do hipotálamo ou da hipófise secundária à hipotensão ou distúrbios da coagulação; tumores hipotalâmicos ou de hipófise. Tratamento prévio prolongado com glicocorticóides também induz à supressão de secreção de CRH e de ACTH. A duração dessa supressão após uma dose única de glicocorticóide depende de potência antiinflamatória e tipo de corticóide (a hidrocortisona é o menos supressor e a dexametasona é a mais). Os receptores opióides são conhecidos moduladores de ACTH/ cortisol síntese. A administração de um antagonista opióide resulta na diminuição dos níveis de cortisol plasmático, embora induzam à hipotensão. Anestesia com altas doses de diazepam e fentanil inibem o aumento inicial de ACTH e cortisol que ocorrem em resposta à cirurgia, sugerindo que essas drogas agem ao nível de hipotálamo.



Insuficiência Adrenal primária

Na sepse, a IA primária pode resultar da necrose bilateral ou de hemorragia. Outras causas: adrenalite auto-imune (em paises desenvolvidos) e tuberculose adrenal (paises em desenvolvimento), especialmente em pacientes imunossuprimidos. Aceleração do metabolismo do cortisol por drogas, incluindo: cetoconazol, ciclosporina, claritromicina, fenitoína e fenobarbital.

Resistência periférica aos glicocorticoides: a resposta inflamatória inapropriada pode ser agravada pela resistência tecidual aos glicocorticoides. Causas: Redução do acesso de hormônio ao sitio inflamatório, secundário a diminuição da CBG; redução de clivagem do complexo CBG-cortisol; redução de número e de afinidade dos receptores; Aumento de conversão de cortisol em cortisona inativa, pela enzima 11  hidroxidesidrogenase, estimulada pela IL-2, IL-4 e IL-13.

Esses mecanismos podem diminuir a atividade dos glicocorticoides, mesmo com níveis séricos de cortisol normal.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL:

Diagnóstico clínico

Dor abdominal, alterações mentais, gastrintestinais, hipoglicemia, eosinofilia e febre. Quadro hemodinâmico geralmente mostra débito cardíaco aumentado e diminuição da resistência vascular periférica. Muitos desses sinais não são específicos de IA e podem ser mascarados pela infusão de líquidos. No entanto, instabilidade hemodinâmica, dependência de catecolaminas a despeito do controle da infecção e ocorrência de hipoglicemia e hipereosinofilia, devem levar a suspeita clinica.



Teste da estimulação do ACTH


O teste de estimulação com ACTH é usado amplamente como método simples para identificar diminuição de resposta adrenal (Figura). Consiste em injetar 250 g de corticotropina sintética EV em bolus e medir cortisol plasmático antes, 30 e 60 minutos após a infusão. A identificação de um nível mínimo abaixo do qual a IA é provável e este nível mínimo proposto tem variado entre 10 g/dl (276 nmol/L) até 34 g/dL (938 nmol/L). Alguns estudos consideram que uma elevação no nível do cortisol de 15 g/dl (414 nmol/L) melhor identifica os pacientes com sinais clínicos de IA que se beneficiaram com terapêutica de reposição com cortisol. Um pequeno aumento < que 9 g/dL (250 nmol/L) do nível basal de cortisol, está associado com risco aumentado de morte. Considera-se o diagnóstico de IA como muito provável, quando a dosagem de cortisol sérico é < que 15 g/dl, durante uma doença aguda severa. Finalmente, um aumento apropriado no nível de cortisol (> 9 g/dL) em pacientes com níveis basais elevados (> 34 g/dL) associado com quadro clinico compatível com IA, pode sugerir uma resistência tecidual ao glicocorticóide. É importante considerar que, mesmo pacientes que tem uma resposta inicial normal a esse teste, podem desenvolver IA mais tarde, no curso de sua doença. Tem sido demonstrado que, pacientes com reserva funcional adrenal insuficiente apresentam resposta diminuída à noradrenalina, considerando-se o efeito vasopressor, quando comparados a pacientes que tem resposta adrenal adequada.

Segundo Noori e Seri, embora não aceito de forma geral, tem sido sugerido semelhante ponto de corte (<= 5g/dL para o diagnóstico presuntivo de insuficiência adrenal no RN pré-termo doente. Há uma significante relação entre o cortisol sérico e pressão arterial nos RN pré-termos, segundo Ng, et al. A melhora na pressão sanguínea e no desempenho cardiovascular nestes RN após a administração de corticosteróides são, em parte, explicados pela restauração da atividade do glicocorticóide e mineralocorticóide

PROPOSTA DE TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ADRENAL RELATIVA NA SEPSE
A observação de que sepse grave pode estar associada a IA fez renascer o interesse sobre o tratamento com baixas doses de corticóide durante períodos mais longos. A análise de estudos publicados depois de 1992 com o uso mais prolongado de uma dose baixa de corticóide ( 300 mg/dia, durante mais de 5 dias) mostrou uma redução em todas as causas de mortalidade aos 28 dias e à alta do hospital. Tal tratamento foi benéfico no que diz respeito à persistência no quadro de choque, com menor número de pacientes precisando de terapia vasopressora no 7º e 28º dia; reduziu a resposta inflamatória e a duração da falência sistêmica de órgãos. Por outro lado, não houve aumento concomitante nas taxas de sangramento intestinal, de superinfecção e ou de hiperglicemia.

Um segundo estudo revelou que o tratamento prolongado com doses baixas de corticosteróides só foi benéfico para aqueles pacientes que realmente tinham IA, mas não houve nenhuma evidência para o grupo placebo, entre aqueles que tinham função adrenal normal.




Figura. Estratégia para a detecção da IA durante a sepses (Gonzáles H, et al. Crit Care Clin 2006; 22:105-118


Para pacientes com choque séptico dependentes de catecolaminas com IA, a terapia de reposição com cortisol por 7 dias associada a fludrocortisona é segura e está associada à redução da mortalidade a curto e longo prazo. Os autores orientam a realização do teste de corticotropina na fase inicial do choque séptico e, de acordo com a resposta, identificar quais pacientes se beneficiariam com a terapia de reposição com cortisol. Em todos os estudos recentes o tempo de tratamento sugerido é  a 5 dias. Annane, et al sugerem continuar o tratamento até o 7º dia, o que corresponde ao tempo médio de uso de drogas vasopressoras para pacientes com choque séptico. A droga de escolha é a hidrocortisona, e a dose  300 mg/dia, o que corresponde à concentração de cortisol atingida por um individuo normal, após exercício máximo. No entanto, a dose ideal e a forma de administração (EV contínuo ou em bolus) ainda continuam indefinidas. O efeito benéfico da associação de fludrocortisona ainda precisa ser estabelecido, uma vez que o papel da insuficiência de aldosterona na instabilidade cardiovascular induzida pela sepses necessita ser elucidado.

Os RN prematuros, principalmente os RN com peso abaixo de 1000g apresentam com freqüência insuficiência adrenal devido a imaturidade do eixo hipotalâmico-pituitário-adrenal, que torna a adrenal incapaz de produzir níveis adequados de esteróides. O menor nível de cortisol nos RN abaixo de 30 semanas, após a estimulação com ACTH, pode ser devido a imaturidade das enzimas do córtex adrenal. Estes menores níveis de cortisol podem contribuir com a maior taxa de morbidade pulmonar e circulatória nestes RN em relação aos pré-termos entre 30-33 semanas. Também os RN pré-termos com restrição do crescimento intra-uterino apresentam menor resposta adrenocortical a estimulação, indicando uma insuficiente resposta ao estresse que contribui para maiores taxas de morbimortalidade. Nos RN prematuros abaixo de 1500g há uma boa recuperação da função adrenal pelo 14o dia de vida. Embora recentemente Efird et al não tenham evidenciado uma relação direta entre níveis basais de cortisol e a presença de hipotensão arterial, a reposição de doses fisiológicas de hidrocortisona nos primeiros dias de vida reduziu o tratamento da hipotensão com vasopressores (7% dos RN no grupo da hidrocortisona versos 39% do grupo placebo requereram suporte vasopressor no segundo dia de vida). Heckmann e Pohlandt reduziram a necessidade de infusão de catecolaminas com o uso mais precoce da hidrocortisona nos RN pré-termos extremos (idade gestacional média de 26 semanas). Na Tabela a seguir, os valores do cortisol sérico em RN pré-termos que estão bem (RN com moderado ou transitório desconforto respiratório; sem malformações; não requerendo ventilação mecânica; não fazendo uso de inotrópicos ou hormônios).



Idade Gestacional Cortisol

(nmol/L)


24 110-744

25 100-671

26 90-605

27 81-545

28 73-491

29 66-443



Tabela. Para transformar em g/dL, dividir por 27,59. Heckmann M, et al. Reference range for serum cortisol in well preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal E 1999;81:F171-F174


O cortisol sérico abaixo <=115nmol/L (4,17 g/dL) tem uma alta especificidade (91%) e alto valor preditivo (82%) para predizer hipotensão precoce associada insuficiência adrenocortical da prematuridade, segundo Ng et al.

{Entre os possíveis mecanismos de ação do esteróide na hipotensão refratária destes RN pré-termos são citados: indução da expressão dos receptores adrenérgicos cardiovasculares (há evidências que a resposta cardiovascular a catecolaminas nos estados de doença severa e/ou após tratamento prolongado com vasopressores pode estar em parte relacionada a downregulation dos receptores adrenérgicos - redução da densidade dos receptores adrenérgicos). Assim, a administração de esteróide constitui uma poderosa ferramenta na reversão deste evento. Os corticosteróides também podem reverter o efeito da desensibilização da exposição prolongada a catecolaminas nos receptores e aumenta a expressão do gene receptor da angiotensina 2 (tipo 1) no miocárdio. Estas ações podem aumentar a resposta tanto endógena como exógena do músculo cardíaco e da musculatura lisa vascular a catecolaminas, resultando em rápido aumento da pressão arterial. Além deste efeito genômico, outros efeitos não genômicos são descritos, como: inibição da catecol-O-metiltransferase e inibição da reutilização de noreprinefrina pelas terminações nervosas simpáticas dos nervos, levando a um aumento da concentração de catecolaminas no plasma. O aumento da disponibilidade do cálcio intracelular no coração, músculos lisos vasculares ou ambos, a inibição do metabolismo das catecolaminas e a produção de fatores vasoativos locais, como as prostaciclinas e o óxido nítrico. Estes efeitos resultam em um rápido aumento na resposta cardiovascular a catecolaminas e a atenuação da vasodilatação patológica associada à resposta inflamatória específica e não específica. O esteróide contribui também para a manutenção do efetivo volume de sangue circulante devido à melhora da integridade capilar, melhorando assim as condições da pré-carga e o débito cardíaco. Os corticosteróides, por sua ação mineralocorticóide, promove aumento adicional da pressão arterial.

Portanto, baixa dose de hidrocortisona (1-2mg/Kg/dose cada 8-12h por 2-8 doses parece ter um efeito no tratamento do RN prematuro e a termo hipotenso que requer rápido escalonamento de suporte pressor. Seri e Noori definem hipotensão arterial resistente aos vasopressores quando for necessário o uso de >15g/Kg/minuto de dopamina. Antes do uso da hidrocortisona, avaliar os níveis de cortisol. Estes mesmos autores usam um nível abaixo de 5g/dL em um RN em ventilação mecânica que requer dopamina e/ou adrenalina na definição da insuficiência adrenal relativa Em relação a dexametasona, o uso da hidrocortisona parece oferecer vantagem no tratamento da hipotensão neonatal vasopressora resistente, uma vez que os mineralocorticóides desempenham importante papel nos efeitos não genômicos da hidrocortisona. Além do mais, já são conhecidos os efeitos colaterais da dexametasona,que incluem perfuração intestinal, infecções fúngicas e deficiente desenvolvimento neurocomportamental. No presente momento não há dados de efeitos colaterais da hidrocortisona no sistema nervoso central com o suplemento de doses fisiológicas para aumentar a estabilidade cardiovascular e a função pulmonar nos RN criticamente doentes. Estudo de van der Heide-Jalving, et al comparando os efeitos a longo prazo no desenvolvimento neurocomportamental da dexametasona e hidrocortisona, evidenciou que a hidrocortisona pode ter menos efeitos deletérios (as crianças que receberam dexametasona na dose de 0,1-0,5mg/Kg por 21 dias necessitaram significativamente de educação especial do que as crianças controles na idade de 5-7 anos; não houve diferenças quanto ao desenvolvimento neurocomportamental entre as crianças que receberam no período neonatal hidrocortisona (5-1mg/Kg por 22 dias) e as crianças controles).

Além da downregulation dos receptores adrenérgicos, a insuficiência adrenal, como vimos, pode desempenhar papel no desenvolvimento da hipotensão arterial resistente. Esta insuficiência adrenal pode causar desequilíbrio entre destruição dos receptores adrenérgicos e síntese, levando a uma diminuição da sensibilidade do sistema cardiovascular as catecolaminas endógenas e exógenas. Nestes casos a terapia com esteróide pode servir como um tratamento de reposição, podendo ser necessário usar por vários dias (raramente semanas) para se obter uma melhora constante da função cardiovascular. O estudo de Seri et al evidenciou que a melhora da hipotensão arterial resistente ocorreu 2 horas após a administração da hidrocortisona, enfatizando o papel do efeito não genômico nesta rápida melhora e a manutenção da normalização da pressão arterial com diminuição da necessidade de requerimento de vasopressor se deveu ao efeito genômico do esteróide.



Em 2006, estudo de Ng PC et al, realizado em Hong Kong, evidenciou efetividade com o uso de baixas doses de hidrocortisona para o tratamento de resgate da hipotensão refratária e da insuficiência adrenal da prematuridade. O estudo foi randomizado, duplo cego e controlado. Foram estudados 48 RN com idade gestacional menor que 32 semanas e peso menor que 1500g que tinham hipotensão e necessitavam de dose de dopamina >=10 mg/Kg/min. Estes bebês foram randomizados (24 RN) para receber baixas doses (“dose de estresse”) de hidrocortisona (1 mg/Kg/dose de 8/8 horas por 5 dias) e 24 RN para receber equivalente volume de solução placebo (solução salina isotônica). A definição de hipotensão arterial foi a pressão arterial média numericamente inferior a idade gestacional em semanas completas. A dopamina foi iniciada na dose de 5 mg/Kg/min, sendo a dose aumentada em 5 mg/Kg/min cada 30 minutos até se obter adequada pressão arterial. A dobutamina foi reservada para aqueles bebês com deficiente contratilidade cardíaca ou quando a pressão arterial não foi controlada com um único vasopressor. No entanto, quando se atingiu 20g/Kg/minuto de dopamina e a dobutamina falhou na manutenção de uma adequada pressão arterial, a infusão de adrenalina foi realizada na dose de 0,2 mg//Kg/min, sendo aumentada na taxa de 2 mg/Kg/minuto cada 30 minutos até a normalização da pressão arterial. Uma vez mantida a pressão arterial média acima dos níveis desejados por mais de 6 horas, foi iniciado o desmame dos vasopressores. O desmame da adrenalina foi iniciada na taxa de 0,2 mg//Kg/minuto cada 1 a 2 horas. Uma vez descontinuado a adrenalina, foi descontinuada a dopamina e dobutamina, tanto individualmente ou simultaneamente, dependendo da pressão arterial e da contratilidade cardíaca numa taxa de 5 mg//Kg/minuto cada 1 a 2 horas até a retirada do suporte vasopressor. O cortisol sérico foi medido imediatamente após a randomização e antes da administração da hidrocortisona. Todos os bebês receberam omeprazol endovenoso profilaticamente (1mg/Kg) por 5 dias antes da administração das medicações (hidrocortisona ou placebo). Um total de 79,2% dos pacientes deste estudo receberam indometacina para a profilaxia da hemorragia peri/intraventricular (o uso de esteróide + indometacina propiciam a perfuração gastrintestinal e o omeprazol, por diminuir a produção de ácido gástrico, pode conferir proteção a mucosa contra perfuração. Este estudo não teve poder para avaliar a proteção do omeprazol na perfuração gastrintestinal). Os resultados foram: o cortisol sérico foi baixo em ambos os grupos. Significativamente mais RN que foram tratados com hidrocortisona foram desmamados dos vasopressores 72 horas após o início do tratamento, além deste grupo ter necessitado de menos expansões, menor dose acumulativa de dopamina e dobutamina, menor tempo de tratamento com vasopressor e significativamente apresentou maior pressão arterial média. Os autores concluíram que estas doses pequenas de hidrocortisona são efetivas no tratamento da hipotensão refratária nos RN de muito baixo peso. Embora, NÃO SEJA RECOMENDADO o uso profilático e rotineiro de esteróides sistêmicos devido aos seus potenciais efeitos adversos, a escolha de baixas doses de hidrocortisona seria provavelmente preferível a altas doses de dexametasona para o tratamento de hipotensão refratária em situações emergenciais.

A função adrenal inadequada é mais comum em pacientes com choque séptico do que a maioria de nós possa supor. Segundo Garcia, dados provenientes de adultos mostram uma incidência de 16% nos pacientes com sepses e aumenta até 23% nos pacientes com choque séptico. A insuficiência hemodinâmica refratária, a coagulação vascular disseminada e a mortalidade relacionam-se com a insuficiência supra-renal. Eosinofilia maior que 3% dos leucócitos tem sido sugerido como sinal de insuficiência supra-renal, embora não observado por outros autores. O achado ecográfico de hemorragia supra-renal bilateral pode orientar a existência de insuficiência supra-renal e tem sido indicado a realização da ecografia da supra-renal de forma habitual nos pacientes com choque séptico (hemorragia ou necrose bilateral da supra-renal tem sido relatado em mais de 30% dos pacientes que falecem de choque séptico, segundo Prigent, et al).

As primeiras avaliações da corticoterapia na sepses severa foram feitas com altas doses de glicocorticoides e não se evidenciou benefício na duração do choque ou mesmo no prognóstico.

O conceito emergente que a insuficiência adrenal transitória representa um fator agravante durante a sepse e choque séptico levou a reconsideração do uso dos glicocorticoides na sepses. O uso de altas doses de corticosteróides na sepses não está justificado. No entanto, a terapia de reposição em pacientes com choque séptico melhora o prognóstico. Os pacientes que deveriam receber doses fisiológicas de esteróide seriam aqueles pacientes com choque séptico vasopressores dependentes. Uma vez obtido o resultado do teste ACTH, a terapia deve ser continuada por uma semana somente nos pacientes com insuficiência adrenal documentada.

Metanálise recente de Annane, et al em adultos evidenciou que curto curso de altas doses de corticosteróides não alterou a mortalidade nos pacientes com severa sepses e choque séptico. Já um longo curso de pequenas doses de esteróide reduziu a mortalidade nestes pacientes, sem alterar significativamente o risco de sangramento gastrintestinal, superinfecção ou hiperglicemia.

O Guideline da ACCM-PALS (American Colege of Critical Care Medicine-Pediatric Advanced Life Support) recomenda tratamento empírico com infusão de hidrocortisona em crianças com choque resistente a catecolaminas e púrpura fulminante ou outros fatores de risco para insuficiência adrenal.

Assim, em um grupo selecionado de pacientes, corticosteróide combinado com fludrocortisona pode ser útil para aqueles pacientes em choque séptico severo, que requerem ventilação mecânica e não responsivos à ressuscitação com flúidos ou drogas vasopressoras e que tem uma reserva adrenal inadequada, como demonstrado pelo teste de estimulação com corticotropina.

O recente estudo de cohort retrospectivo de fatores prognósticos associados ao desfecho de pacientes pediátricos com sepse severa, conduzido por Markovitz, et al conclui que não há evidencias de que o uso de corticóide esteja associado a uma melhor evolução em pacientes pediátricos com sepse grave. Para esses autores, o uso de corticóide esteve associado a um aumento (quase 2 vezes mais) da mortalidade (OR de 1,9;IC a 95% de 1,7-2,2). Os autores sugerem uma postura mais cautelosa, até que um estudo prospectivo randomizado seja realizado (ensaios clínicos randomizados estão sendo planejados). No entanto, esse estudo tem limitações significativas, a saber: não houve critério bem estabelecido para definir a severidade da doença; não foi usado um esteróide especifico e nem a mesma dosagem em todos os casos. Mesmo assim, e apesar do estudo de Annane et al que reportaram uma melhora significativa em adultos com choque séptico e evidências de IA tratados por 7 dias com terapia de reposição (hidrocortisona e fludrocortisona), os autores recomendam cautela por parte da comunidade de intensivistas pediátricos.

Recente estudo de Anname, et al demonstrou que o tratamento com baixas doses de corticóide durante 7 dias esteve associado a uma melhor evolução em casos de choque séptico com SARA precoce em pacientes não responsivos ao teste da corticotropina (provável IA), mas não em pacientes responsivos, nem naqueles com choque séptico sem SARA. Este estudo foi duplo-cego, retrospectivo, randomizado, placebo controlado realizado em 19 UTI na França, com uma amostra de 300 pacientes. Os critérios diagnósticos para choque séptico foram: sítio comprovado de infecção; temperatura  38º ou  35,6º; FC > 90/min; PA sistólica < 90mmHg durante pelo menos 1 hora, com reposição de flúidos adequada e mais 5 g//kg/h por pelo menos 1 hora e PaO2/FiO2<280mmHg; níveis de lactato sérico > 2 mmol/h. Todos necessitaram de ventilação mecânica. O tratamento efetuado foi hidrocortisona 50 mg 6/6h e 9--fludrocortisona 50 g VO 1 x dia, durante 7 dias. Os pacientes cujo aumento de cortisol plasmático foi < 9 g/dL após teste de corticotropina foram considerados não responsivos. No D28 de internação houve 75% de óbito no grupo placebo e 53% no grupo que recebeu esteróide, e que tinham diagnóstico de choque séptico e SARA. Para pacientes com choque séptico, mas sem SARA não houve diferença significativa de sobrevida no D28 entre os 2 grupos.

Sabe-se que uma resposta sistêmica excessiva e prolongada é o marco fisiopatológico das disfunções pulmonares e extrapulmonares em pacientes com SARA, e que os níveis de IL6 são inversamente proporcionais ao nível de cortisol plasmático, 60 minutos após a infusão de corticotropina. No estudo citado foram demonstrados níveis de IL6 significativamente maiores no grupo dos pacientes não responsivos ao teste, comparativamente com os responsivos. Pode-se entender então, a mais elevada taxa de mortalidade observada no grupo dos não responsivos ao teste de corticotropina, em comparação com aqueles que conservaram a integridade do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal (responsivos). Esta análise mostra que um tratamento com baixas doses de hidrocortisona e 9  fludrocortisona durante 7 dias melhora significativamente a sobrevivência aos 28 dias de vida e na alta da UTI, bem como reduz o tempo de ventilação mecânica em pacientes com choque séptico associado a SARA, com uma resposta fraca do cortisol após estimulo com corticotropina, sem induzir a efeitos adversos sérios. Em pacientes com eixo hipotálamo-hipófise-adrenal presumidamente normal (responsivos a baixas doses de corticotropina) não houve evidências de efeitos benéficos ou deletérios sobre o tratamento, sobrevida ou duração de ventilação mecânica. É importante ressaltar que esses estudos foram conduzidos antes da publicação do SARA TRIAL NETWORK, demonstrando que baixo volume corrente esteve associado à melhora na sobrevida em injúria pulmonar aguda e SARA. Possivelmente outros fatores estão envolvidos na melhora desses pacientes.


SUPORTE HEMODINÂMICO PARA PACIENTES PEDIÁTRICOS E NEONATAIS COM CHOQUE SÉPTICO


Choque séptico deve ser suspeitado em todo RN com desconforto respiratório e diminuição da perfusão, especialmente na presença de história de corioamnionite ou ruptura prolongada de membranas. No neonato é importante distinguir choque séptico de choque cardiogênico causado pelo fechamento de ductus arteriosus patente e cardiopatia congênita complexa. Qualquer RN com choque, hepatomegalia, cianose e sopro cardíaco com pressão arterial ou pulsos diferentes na extremidade superior e inferior deve ser submetido à infusão de prostaglandina E1 até que o diagnóstico de cardiopatia congênita possa ser afastado com a realização de um ecocardiograma. Choque séptico no período neonatal é tipicamente acompanhado por aumento na pressão arterial pulmonar, que pode causar falência de ventrículo direito.

ABC da reanimação (1ª hora)
-manter vias aéreas, oxigenação e ventilação

-manter circulação (definida como perfusão e PA normais)

-manter batimentos cardíacos.
Objetivos da terapêutica
-enchimento capilar < 2 segundos

-pulsos periféricos e centrais normais, sem diferenciação

-PA normal para a idade

-extremidades aquecidas

-débito urinário > 1 ml/Kg/h

-estado mental normal

-diferença entre saturação de O2 pré e pós ductal < 5%

-PSO2 > 95%


Monitorar
-temperatura

-oximetria pré e pós ductal

-PA invasiva

-ECG continuo

-pH arterial

-débito urinário

-glicemia e cálcio sérico
A) Vias aéreas e respiração: intubação orotraqueal


  1. Circulação: acesso vascular, preferencialmente veia e artéria umbilical

  2. Ressuscitação volumétrica: infusão rápida de solução cristalóide 10 ml/Kg a 60 ml/Kg na 1ª hora, com objetivo de obter perfusão normal e PA normal.

  3. Suporte hemodinâmico: usualmente, a combinação entre dopamina em baixa dose (<8 mcg/Kg/min) e dobutamina (até 20 g/Kg/min) é usada. Se o paciente não responde, então adrenalina pode ser usada para restaurar a pressão e perfusão normal (iniciar com 0,1mcg/Kg/min até no máximo 1mcg/Kg/min, via acesso central: <0,3mcg/Kg/min está associado primariamente com efeitos beta-adrenérgicos, incluindo aumento da contratilidade cardíaca, freqüência cardíaca, pressão de pulso e pressão sanguínea sistólica; >0,3mcg/Kg/min: os efeitos alfa-adrenérgicos predominam, produzindo aumento da pressão sistólica e diastólica e diminuição da pressão de pulso). A adrenalina está indicada nas situações de perfusão ruim em pacientes com volume intravascular adequado e ritmo estável e na bradicardia com repercussão hemodinâmica. Uma complicação relatada é a acidose metabólica. Os dados disponíveis sobre o uso da adrenalina nos RN pré-termos com comprometimento cardiovascular são insuficientes.

  4. Na presença de insuficiência adrenal (hipotensão refratária ao uso de catecolaminas, hipoglicemia, cortisol sérico <5g/dL): hidrocortisona na dose de 1mg/Kg/dose de 8/8 horas ou 12/12 horas ou 20 a 40mg/m2/dia (área corporal: (0,005 x Kg) + 0,05). Duração: 5 dias.

  5. Tratamento da HPPN: hiperventilar inicialmente com 100% de O2 e iniciar alcalinização contínua (até pH = 7,50) com NaHCO3. Óxido nítrico inalatório pode ser administrado, se disponível. Terapia com fentanil e relaxante neuro-muscular pode ser necessária para reduzir a pressão arterial pulmonar, em pacientes sem resposta às terapêuticas.

  6. Uso de hormônios tireoidianos: embora possa ser salvador de vidas no choque séptico em crianças, não há dados disponíveis que evidenciem que esta modalidade terapêutica possa ser de utilidade na população neonatal (Seri e Noori, 2005).

Após estabilização – depois da 1ª hora – os objetivos são


-manter FC adequada

-manter perfusão e PA normais

-manter circulação neonatal

-saturação venosa central de O2 > 70%


Objetivos da terapêutica de manutenção
-enchimento capilar < 2 segundos

- pulsos normais sem diferença entre pulso periférico e central

- extremidades aquecidas

- débito urinário > 1 ml/Kg/h

- estado de consciência normal

- PA normal para a idade

- PSO2 > 95%

- < 5% na diferença de saturação pré ductal e pós ductal

- saturação venosa central > 70%

- ausência de shunt direita  esquerda, regurgitação tricúspide ou falência de ventrículo direito.


Monitorar
-PSO2

-pH arterial

- ECG contínuo

-PA intra-arterial contínua

-temperatura

-glicemia e cálcio sérico

-débito urinário

- PVC e saturação venosa central.


Ressuscitação volumétrica
O represamento de líquido no leito capilar pode continuar durante dias. A reposição hídrica deve visar os objetivos acima descritos, incluindo perfusão e PVC. O fluido de escolha é cristalóide para pacientes com Hb > 12g/dL.

Suporte hemodinâmico


A hipertensão pulmonar reativa tende a decrescer após o 5º dia de vida, embora deva ser checado antes que a terapêutica especifica seja suspensa. Em pacientes com hipertensão pulmonar supra sistêmica, a falência de ventrículo direito pode acompanhar o choque. Isso pode causar ineficácia na terapia inotrópica e vasopressora em manter o débito cardíaco. Óxido nítrico pode ser usado, numa concentração de 20 ppm. Em RN com função de ventrículo esquerdo prejudicada e PA normal o uso de nitrovasodilatadores ou inibidores de fosfodiesterase tipo III podem ser efetivos, embora com cuidado em relação aos efeitos tóxicos. É importante assegurar volume circulante adequado, antes de usar essas drogas.
ECMO terapia para tratamento do choque refratário:
A sobrevida esperada em RN com choque séptico tratados com ECMO é de 80%. A maioria dos centros indica ECMO com choque refratário definitivo como PaO2 < 40 mmHg após instituição de terapia máxima. Não está disponível em nosso meio.


CONCLUSÃO

Em suma, o tratamento do choque neonatal deve ser guiado pela informação hemodinâmica e clínica, assim como pela patogênese do choque. Nos RN, o fator patogênico predominante é a DIMINUIÇÃO DA RESISTENCIA VASCULAR. Então, o uso de somente inotrópicos (dobutamina, milrinona) deve ser desencorajado. No entanto, os RN com choque séptico podem apresentar baixo débito cardíaco e alta resistência vascular periférica e pulmonar. Nestes casos, se a terapia pressora não melhora o desempenho cardiovascular, a adicionar dobutamina ou, em pacientes com deficiente função diastólica, considerar o uso de milrinona. As doses devem ser aquelas para manter o débito cardíaco e pressão arterial na faixa do normal. O uso de esteróide em baixa dose (hidrocortisona) melhora a sobrevivência no choque séptico de crianças e adultos com insuficiência adrenal relativa. Não há dados disponíveis do efeito da administração do esteróide na mortalidade no choque neonatal. No entanto, os RN, especialmente pré-termos parece ter uma insuficiência supra-renal relativa (contribui com a hipotensão refratária aos vasopressores) que se beneficiam com doses fisiológicas de hidrocortisona (1mg/Kg/dose cada 8/8 horas por 5 dias). Não se tem respostas quantos aos efeitos colaterais a longo prazo. Se possível, embora discutível, checar o cortisol sérico pré-hidrocortisona (<5g/dL) para a definição da insuficiência adrenal relativa. Não há dados disponíveis sobre o uso de hormônios tireoidianos no choque séptico neonatal, assim como o uso de mineralocorticóides, como o 9-alfa-fluorhidrocortisona.

Na ausência de ensaios clínicos apropriadamente desenhados para o manuseio do choque séptico neonatal, este manuseio deve ser muito mais baseado na experiência do que na evidência. Há muito que aprender de futuros estudos clínicos adequadamente desenhados: faltam dados de mortalidade e morbidade (incluindo o desenvolvimento neurocomportamental a longo prazo) associado com a hipotensão neonatal e seu manuseio; evidência de que o uso do ecocardiograma funcional melhora o prognóstico do choque neonatal; estudo da fisiopatologia e as respostas hemodinâmicas associadas com o tratamento do choque neonatal.

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  Autor (s): Oca MJ, Nelson M, Donn SM



31-Agradecimentos: Ao Dr. Alexandre P. Serafim, Intensivista Pediátrico e Neonatal da UTI Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul e Hospital Anchieta, pelos seus ensinamentos no manuseio hemodinâmico no Choque Séptico; ao Dr. Sérgio Luiz Lira Costa, Coordenador Pediátrico da Unidade de Emergência do Hospital Doutor Armando Lages, Maceió pela revisão do texto; a Dra. Marta D. Rocha pela elaboração da Capa, Tabela e Figura.

Paulo R. Margotto

AOS 5 D 205 70660-054

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pmargotto@gmail.com
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF /Unidade de Neonatologia


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