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RELATÓRIO DE PROJETO DE PESQUISA
Nome do Projeto: Avaliação do controle de qualidade dos medicamentos enalapril e propranolol distribuídos pela Prefeitura Municipal de Tubarão
Protocolo: 02243
Nome do(a) Proponente ou Orientador(a): Profa Irene Clemes Külkamp

Nome do (a) Bolsista: Mariana Domingues Bianchin

Colaboradores: Profa Carine Raquel Blatt

Campus/Unidade: Tubarão
Data do Relatório: 15/09/2008
Tipo do Projeto:

( ) PUIC Disciplina ( ) PUIC Continuado ( X ) PUIC Individual

1. INTRODUÇÃO

A conferência mundial sobre atenção primária à saúde realizada em Alma-Ata recomendou aspectos importantes em relação à assistência farmacêutica, destacando-se: a adoção de uma lista de medicamentos essenciais; a formulação por parte dos governos de políticas e normas nacionais de importação, produção local, venda e distribuição de medicamentos e produtos biológicos de modo a assegurar, pelo menor custo possível, a disponibilidade de medicamentos essenciais nos diferentes níveis dos cuidados primários a saúde; adoção de medidas específicas para prevenir a excessiva utilização de medicamentos; a incorporação de medicamentos tradicionais de eficácia comprovada e o estabelecimento de sistemas eficientes de administração e fornecimento (OMS, 1978).

Após esta conferência muitas ações foram desenvolvidas no Brasil para a melhoria da assistência farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde. Entretanto, conforme aponta Araújo (2008) o vínculo do serviço farmacêutico ainda está relacionado com o modelo curativo, centrado na consulta médica e pronto atendimento, com a farmácia apenas atendendo a essas demandas (Araújo, 2008).

Devido ao crescente aumento dos custos em saúde, a administração de materiais tem-se destacado como um ponto crítico, entre outros, na gestão das unidades de saúde. O setor público, particularmente, vem se preocupando de forma crescente com a questão da eficiência. Deste modo, nos últimos anos, os medicamentos que são responsáveis por um gasto considerado dos orçamentos públicos tem sido pauta de grandes discussões. Reconhece-se que a oferta de produtos de qualidade, em quantidades adequadas, adquiridos por um preço razoável são aspectos chaves na viabilização econômica das unidades (Luiza, de Castro, Nunes, 1999).

A cadeia de abastecimento do setor farmacêutico é complexa, envolvendo laboratórios nacionais e transnacionais, fornecedores de insumos farmacêuticos (fármacos, excipientes, material de embalagem e acondicionamento), distribuidores, farmácias (de rede e independentes) e o mercado institucional (Reis & Perini, 2008). O grande número de especialidades farmacêuticas no mercado e os problemas relativos à segurança e qualidade das mesmas contribuem para aumentar a complexidade da cadeia. De acordo com a ANVISA o número de registros de medicamentos no Brasil (estimativa de todas as categorias) é de cerca de 11.000, sendo 840 de medicamentos genéricos e 7.600 de similares (ANVISA, 2003).

O desabastecimento de medicamentos compromete a segurança do processo assistencial e aumenta a probabilidade de erros de medicação. Em geral, os custos com assistência à saúde são aumentados devido ao emprego de alternativas de preço mais elevado (Reis & Perini, 2008). No setor público de uma maneira geral o desabastecimento está relacionado com a má gestão dos planejadores de assistência farmacêutica e/ou a ausência de planejamento.

Na aquisição de medicamentos, é desejável que estes tenham, antes de tudo, qualidade. Existem, pelos menos, duas dimensões para a qualidade desejada. A primeira diz respeito a questões hoje plenamente reconhecidas e valorizadas, graças à crescente atuação dos epidemiologistas e farmacologistas clínicos, como eficácia, efetividade e adequabilidade ao perfil nosológico do serviço de saúde ou da população a que se pretende atender. Estas exigências devem ser previamente resolvidas por um bom processo de seleção e padronização (Johnson & Bootman, 1994). A segunda dimensão trata do estabelecimento do grau de exigência de qualidade pretendido e do que pode ser efetivamente feito durante o processo de aquisição.

Como as compras de medicamentos no serviço público são realizadas através de licitação e pelo menor preço, a qualidade dos produtos adquiridos tem sido tema de bastante preocupação, uma vez que, com bastante freqüência são ofertados produtos de baixa qualidade (Luiza, de Castro, Nunes, 1999).

Com o objetivo de aumentar a qualidade dos medicamentos comercializados no Brasil em 2003 enunciadas uma série de mudanças no mercado brasileiro com a publicação de 18 resoluções pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Serão exigidos testes mais rígidos para o registro de medicamentos novos e readequação para os que já estão no mercado. As novas regras visam a aumentar a qualidade, a segurança e a eficácia dos medicamentos já na linha de produção, em acordo com padrões internacionais (ANVISA, 2003).

De acordo com a Resolução RDC nº 133 os medicamentos similares para ter o registro concedido pela Anvisa deverão ser submetidos a testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica. A equivalência farmacêutica, realizada em laboratório, serve para comprovar se o similar tem o mesmo princípio ativo, na mesma dosagem e forma farmacêutica (comprimido, cápsula, pomada, etc) que o medicamento de referência. A biodisponibilidade relativa revela em qual quantidade e em quanto tempo um princípio ativo atinge a corrente sanguínea, depois de administrado, em comparação com um produto de referência (ANVISA, 2003).

Vários estudos relatam a ocorrência de morbi-mortalidade relacionada com medicamentos. Uma das causas mais diretamente envolvidas é a interrupção de tratamentos indevidamente. Outra bastante importante é a subdosagem por problemas encontrados nos medicamentos, quer seja por falhas de produção ou por processos envolvendo a estabilidade das preparações farmacêuticas.

Existe uma grande preocupação por parte de médicos, farmacêuticos e demais profissionais da área de saúde com relação a que se os medicamentos genéricos e similares realmente apresentam a mesma eficácia terapêutica daquele de referência (Melo, 2006).

Medicamentos similares são de constante utilização pelos órgãos de saúde pública dos municípios e hospitais do Brasil. Como exemplo, em tomada de preços realizada pela Farmácia Básica do Município de Cascavel, estado do Paraná, Brasil, para o fornecimento dos três medicamentos mais distribuídos (captopril, ácido acetilsalicílico infantil e glibenclamida), as empresas que forneceram os menores preços e que receberam a concessão para o fornecimento no período de setembro/2002 a setembro/2003 comercializavam medicamentos similares. Empresas que comercializam este tipo de produto comumente os oferecem a preços mais baixos, vencendo facilmente licitações de aquisição e reposição de estoque (na tomada de preços citada, duas indústrias e uma distribuidora foram as vencedoras, uma para cada medicamento) (Melo, 2006).

Com o desenvolvimento de novas técnicas analíticas o controle de qualidade evoluiu significativamente, mas ainda verifica-se que algumas indústrias não cumprem com os requisitos da regulamentação sanitária. Em um estudo que avaliou as notificações de queixas técnicas de medicamentos recebidas pela Unidade de Farmacovigilância (UFARM) da Gerência Geral de Segurança Sanitária de Produtos de Saúde Pós Comercialização da ANVISA durante o período de janeiro a setembro de 2002, registrou no período 152 casos de queixas técnicas com suspeita de desvio de qualidade, sendo 52% registrados por farmacêuticos e 25% por médicos. Com relação aos tipos de queixas técnicas notificadas, as mais comuns foram ineficácia terapêutica (32%), alterações físico-químicas (26%) e 25% relativas à embalagem.

Em outro estudo conduzido por Melo realizou-se avaliação físico-química de amostra de ácido acetilsalicílico similar 500 mg. Esta foi aprovada nas análises de peso-médio, dureza, friabilidade, desintegração, umidade, identificação e doseamento do princípio-ativo, e reprovada quanto ao odor, aparência e teor de ácido salicílico livre. A utilização de material de embalagem permeável à umidade foi considerado o motivo básico destas reprovações. Os resultados do ensaio de dureza apresentaram alto coeficiente de variação (CV = 9,54%). Isto indica descalibração do equipamento de compressão. O laudo do fabricante mostrou-se falho, não apresentando os testes de odor, peso-médio, dureza e identificação (Melo, 2006).

Pelos motivos expostos nos parágrafos anteriores, é de extrema gravidade para a saúde pública a possibilidade dos medicamentos fornecidos não serem eficazes. A qualidade dos medicamentos pode ser exigida através do edital, contudo, além disso, pode-se desenvolver um sistema de acompanhamento do controle de qualidade dos produtos adquiridos.

As doenças cardiovasculares são um importante problema de saúde pública e a principal causa de morte da população adulta dos países desenvolvidos. No município de Tubarão, as doenças do aparelho circulatório são a principal causa de mortalidade geral, (35,1%) alcançando índices superiores a 42% em indivíduos com mais de 60 anos e sendo ainda, a segunda causa de internação (15,3%), segundo dados de Sistema de Internação Hospitalar de 2006 (Caderno de Informações em saúde, 2007)

Apesar de a hipertensão poder ser parcialmente controlada por modificação no estilo de vida, adequação do peso corporal, restrição do consumo de sal na dieta, moderação no consumo de álcool, abstenção do fumo e aumento da atividade física (Korolkovas et al., 2000) o uso de medicamentos anti-hipertensivos para o controle da doença é cada vez mais freqüente.

Por ser uma doença crônica, a hipertensão exige tratamento prolongado, e assim como os medicamentos para as principais patologias da população, inclusive a hipertensão, devem ser fornecidos gratuitamente através do Sistema Único de Saúde (SUS).

No Município de Tubarão os medicamentos fornecidos para a hipertensão são: captopril 25mg, enalapril 10mg, propranolol 40mg, verapamil 80mg, nifedipina 10 e 20mg, hidroclorotiazida 25mg, furosemida 40mg e isossorbida 10mg.

A avaliação da qualidade de fármacos anti-hipertensivos fornecidos pela prefeitura municipal é uma ferramenta importante tanto na qualificação dos fornecedores e do processo de licitação como também na promoção à saúde pública, através da garantia da qualidade de medicamentos anti-hipertensivos amplamente utilizados pela população.

2. OBJETIVOS

2.1 OBJETIVO GERAL

Avaliar a qualidade dos fármacos Enalapril e Propranolol dispensados na rede pública da Prefeitura Municipal de Tubarão.

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Avaliar a qualidade de todos os lotes de comprimidos de Enalapril e Propranolol dispensados na rede pública da prefeitura municipal da cidade de Tubarão- SC durante o período de um ano e registrar a porcentagem de problemas encontrados.


3. MATERIAL E MÉTODOS

Foram avaliados todos os lotes de comprimidos de Enalapril e Propranolol dispensados na rede municipal de Tubarão, vinculado ao Sistema único de saúde no período de julho de 2007 a julho de 2008.

Foi avaliado 1 lote de Enalapril de 10 mg e 5 lotes de Propranolol de 40 mg de 3 laboratórios diferentes, onde A e C, e B e E pertencem ao mesmo laboratório, porém de lotes diferentes.

Os parâmetros analisados foram características organolépticas, peso médio, friabilidade, doseamento e dissolução. Para a realização destes ensaios foram utilizados aproximadamente 80 comprimidos de cada amostra de Propranolol, menos da amostra C que faltaram comprimidos para o teste de dissolução e 60 comprimidos de Enalapril.

3.1 PESO MÉDIO

Para a determinação de peso médio, foram utilizados: balança analítica, pinça e vidro-relógio. Para a realização do ensaio foram pesados individualmente 20 comprimidos retirados ao acaso de uma mesma amostra e calculada a média de peso.

3.2 FRIABILIDADE

Neste ensaio utilizou-se: balança analítica, tambor rotativo, pinça e béquer. Foram pesados 20 comprimidos retirados ao acaso de uma mesma amostra, para avaliação da massa inicial, logo foram submetidos a um tambor rotativo constituído por um polímero sintético transparente, onde durante uma rotação os comprimidos são projetados do centro do tambor para a parede exterior segundo uma trajetória de raio interior, numa velocidade de rotação de 25 ± 1 rotações por minuto, durante 5 minutos. Após, os comprimidos íntegros foram retirados e pesados. Segundo a Farmacopéia Portuguesa a porcentagem de perda não pode ser maior que 1%.


3.3 DOSEAMENTO

Materiais utilizados: vidro-relógio, balão volumétrico, balança analítica, espátula, gral, pistilo, espectrofotômetro, béquer, agitador, água mili-Q, ácido clorídrico e metanol.

Antes de realizar o ensaio de doseamento foi preciso fazer a validação do método, para validação do método de doseamento foram avaliados os seguintes parâmetros: repetibilidade, exatidão, intervalo e linearidade.

Na repetibilidade foram feitas 6 soluções com a mesma concentração, 0,04mg/mL para comprimidos de propranolol, onde se usou como solução diluente metanol 16% para comprimidos de Propranolol e concentração de 4 a 32 ug/ml usando como solução diluente HCl 0,1N para comprimidos de Enalapril.

Para exatidão foram feitas 5 soluções com metanol 16% como diluente para comprimidos de Propranolol e HCl 0,1N para comprimidos de Enalapril, onde solução 1 e 2 tinham concentração 0,01, compostas por padrão e amostra respectivamente, e as soluções 3, 4 e 5 tinham concentração 0,02, 0,03 e 0,04, compostas por amostra (concentração 0,01) e padrão variável.

Para o intervalo foram feitas concentrações de 0,004 a 0,1 mg/ml, para comprimidos de Propranolol e de 4 a 32 ug/m para comprimidos de Enalapril.

Foram feitas 3 curvas de calibração em 3 dias diferentes, com concentrações de 0,004 a 0,1 mg/ml. Para linearidade foi feito um gráfico da relação das absorbâncias e das concentrações que se apresentou linear e com r maior que 0,99, o que é exigido pela RE 899 (Anvisa, Brasil).

Para doseamento das amostras de Propranolol foram feitas 3 soluções a partir dos comprimidos das amostras, com concentração teórica 0,04mg/ml, onde se usou como diluentes água e metanol, após foi lida a absorbância das 3 soluções no espectrofotômetro em 290nm.

Para doseamento das amostras de Enalapril foram feitas 3 soluções a partir dos comprimidos das amostras, com concentração teórica 20ug/ml, onde se usou como diluente HCl 0,1N, e após lida a absorbâncias das 3 soluções no espectrofotômetro em 202nm.

3.4 DISSOLUÇÃO

Materiais utilizados: dissolutor Nova ética, balão volumétrico, pinça, acido clorídrico, água mili-Q, filtro, papel filtro, béquer e espectrofotômetro.

A técnica de dissolução foi previamente validada, através dos parâmetros de intervalo e linearidade.

Foram feitas 3 curvas de calibração em 3 dias diferentes, com concentrações de 0,004 a 0,1 mg/ml, onde se usou como solução diluente ácido clorídrico R a 10g/l para comprimidos de Propranolol.

Para analise do intervalo do ensaio de dissolução foram feitas concentrações de 0,004 a 0,1 mg para comprimidos de Propranolol.

Para análise da linearidade foi feito um gráfico da relação das absorbâncias e das concentrações (0,04 a 0,1mg/ml) que apresentou-se linear e com r maior que 0,99, o que é exigido pela resolução 899.

Para a determinação do teor de dissolução dos comprimidos de Propranolol, foi utilizado o dissolutor Nova ética com cestos de rede, onde em cada cesto de rede foi colocado 1 comprimido e então o cesto foi mergulhado na solução diluente, acido clorídrico R a 10g/l. Após 30 minutos foi retirada uma fração do liquido e filtrada, 50 ml do filtrado foi dissolvido em uma balão de 100 ml com a solução diluente. A determinação do teor dissolvido foi feita em espectrofotômetro em 290nm.

4. RESULTADOS

Na presente pesquisa foi realizado um levantamento da qualidade de comprimidos de Enalapril e Propranolol de diferentes lotes fornecidos pela Prefeitura Municipal de Tubarão - SC no período de um ano.

Um lote de comprimidos de Enalapril e cinco lotes de comprimidos de Propranolol, denominados amostras A, B, C, D e E de três diferentes laboratórios, onde A e C, e B e E pertencem ao mesmo laboratório, porém de lotes diferentes foram avaliados.

Antes de iniciar os ensaios foram analisadas as características organolépticas dos comprimidos, onde se observou que os comprimidos de Propranolol das amostras B e E estavam se desmanchando na mão e, da amostra D uma cartela de 20 comprimidos estava faltando 1 comprimido e 2 comprimidos estavam quebrados.

Segundo a Farmacopéia Portuguesa, no ensaio de determinação de peso médio, não mais do que 2 das 20 unidades pesadas poderão ter valores superiores ou inferiores que o da faixa de variação (±7,5% para comprimidos com menos de 250 mg) e nenhuma unidade poderá ter o dobro dos valores da faixa de variação. Logo a amostra B de comprimidos Propranolol foi reprovada neste ensaio, pois apresentou 3 unidades com peso acima da faixa de variação permitida.

Friabilidade é um parâmetro que expressa a perda de massa dos comprimidos submetidos às rotações no tambor, através do cálculo em porcentagem da massa inicial, onde a porcentagem de perda da massa inicial não pode ser superior a 1% (Farmacopéia Portuguesa, 2002). Tendo esse valor como referência novamente a amostra B de comprimidos de propranolol foi reprovada, por apresentar percentual de perda 1,34% e a amostra A de comprimidos de Enalapril, com percentual de perda de 1,28%.

Para garantir que um método analítico atenda às exigências desejadas é necessário fazer a validação deste método, a qual é um processo com estudos estatísticos que fornece uma evidência documentada que o método realiza aquilo para o qual é indicado a fazer (GIL. E. S., 2007).

Os resultados dos estudos analíticos para a validação do doseamento de comprimidos de Enalapril e Propranolol encontram-se na tabela 1 e para a validação da dissolução de comprimidos de Propranolol encontram-se na tabela 2.


Tabela 1: Validação do ensaio de doseamento de comprimidos de Enalapril e Propranolol




Repetibilidade

(CV)

Exatidão

(% de recuperação médio ± dp)

Intervalo

Linearidade

(r)

Propranolol

3,00


96,23 ± 1,62

0,04 – 0,1 mg/ml

0,99964


Enalapril

2,85

115,79 ± 7,55

4 – 32 ug/ml

0,99932

Tabela 2: Validação do ensaio de dissolução de comprimidos de Propranolol





Intervalo (mg/ml)

Linearidade

(r)

Propranolol

0,04 – 0,1

0,99982

O método de análise para teor de Propranolol foi validado, demonstrando repetibilidade, exatidão, intervalo e linearidade, e o método para dissolução de Propranolol foi validado, demonstrando intervalo e linearidade. A validação do doseamento dos comprimidos de Enalapril, não pode ser efetuada, pois o teste, embora linear e preciso não apresentou exatidão, como se pode ver na tabela 1.

O teor dos comprimidos encontrados através do doseamento não pode variar além de 90 a 110% para comprimidos de Enalapril e 92,5 a 107,5% para comprimidos de Propranolol. (Farmacopéia Portuguesa, 2002; USP, 2000). As amostras C e E dos comprimidos de Propranolol foram reprovadas por apresentar teor abaixo do permitido, 92,44 e 88,16 respectivamente.

Todos os comprimidos de propranolol analisados foram aprovados neste ensaio. Segundo a Farmacopéia Portuguesa, a quantidade de cloridrato de Propranolol dissolvida é, de no mínimo 75%.



Os resultados de todos os ensaios realizados em comprimidos de Enalapril constam na tabela 3 e de comprimidos de Propranolol constam na tabela 4.
Tabela 3: Resultados dos ensaios realizados no controle de qualidade de comprimidos de Enalapril

Amostra__Peso_Médio_(unidades_fora_da_faixa_de_variação)__Friabilidade__(perda_percentual)'>Amostra

Peso Médio (unidades fora da faixa de variação)

Friabilidade

(perda percentual)

Doseamento
(teor em % ± dp)


Conclusão

A

0

1,28*

101,77 ± 0,715608

Reprovado

* Itens reprovados
Tabela 4: Resultados dos ensaios realizados no controle de qualidade de comprimidos de Propranolol

Amostra

Características Organolépticas

Peso Médio (unidades fora da faixa de variação)

Friabilidade

(perda percentual)

Doseamento
(teor % ± dp)


Dissolução

(percentual dissolvido ± dp)

Conclusão

A

cor branca, sem revestimento

0

0,55

92,50 ± 0,0008

92,25 ± 7.050980597

Aprovado

B

cor branca, sem revestimento, comprimido se desmanchou na mão

3*

1,34*

100,30 ± 0,002

98,76 ± 1.201239629

Reprovado

C

cor branca, sem revestimento

0

0

92,44* ± 0,0009

-

Reprovado

D

cor branca, sem revestimento, na cartela com 20 comprimidos estava faltando 1 comprimido e 2 comprimidos estavam quebrados

0

0,33

95,13 ± 0,0003

106,83 ± 5.168243373

Aprovado

E

cor branca, sem revestimento, comprimido se desmanchou na mão

0

0,61

88,16* ± 0,001

94,05 ± 1.787375692

Reprovado

* Itens reprovados

5. CONCLUSÕES

A avaliação dos desvios de qualidade detectados nas amostras analisadas permite perceber que uma grande parte dos medicamentos anti-hipertensivos distribuídos pela rede pública da Prefeitura Municipal de Tubarão/SC pode estar com a sua eficácia e segurança comprometidas. Isto representa um fator preocupante, uma vez que os medicamentos anti-hipertensivos são amplamente utilizados no tratamento da hipertensão, uma doença crônica que atinge grande parte da população.

Neste trabalho podemos detectar que dois dos seis lotes analisados apresentaram teor abaixo do declarado. Considerando que erros de concentração são diretamente relacionados com o processo de fabricação dos medicamentos, esta talvez seja uma questão a ser revista pela rede pública durante o processo de seleção dos fornecedores e aquisição de medicamentos. (Nelly Marin et al., 2003)

O registro dos desvios de qualidade pode ajudar no aperfeiçoamento do processo de compra de medicamentos pela prefeitura, podendo relacionar estes desvios da qualidade com os fabricantes/fornecedores, visando assegurar a dispensação de medicamentos com qualidade garantida, o que é imprescindível para o tratamento do paciente.

A implantação de um registro interno de queixas apresentadas pela população para que estas possam ser levadas à ANVISA através de notificações, poderia ser uma maneira de assegurar um melhor controle da qualidade dos fármacos. Além disso, durante a aquisição dos medicamentos exigir do fornecedor um laudo de garantia do cumprimento das exigências técnicas quanto aos quesitos relacionados à qualidade, ou também a implantação na rede pública de um controle de qualidade das características mais importantes a serem consideradas de cada novo lote adquirido.

REFERÊNCIAS
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