Nesta seçÃO



Baixar 217.84 Kb.
Página1/4
Encontro20.01.2018
Tamanho217.84 Kb.
  1   2   3   4




NESTA SEÇÃO
Boletim nº 032.10

Resp.: Drª Rosana M. Mastelaro

Fone: (11) 3897-9772

e-mail: rosana@sindusfarma.org.br



Consulta Pública nº 39, de 29/04/10

DOU 30/04/2010
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso das atribuições que lhe confere o inciso IV do art. 11 e o art. 35 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso V e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 26 de abril de 2010,
considerando que é responsabilidade da ANVISA a atualização e revisão periódica da Farmacopéia Brasileira;
considerando o Processo de Revisão de Monografias da Farmacopéia Brasileira e o desenvolvimento e revisão de métodos gerais da Farmacopéia Brasileira por instituições de ensino superior;
considerando que devem ser observadas as especificações de qualidade determinadas pela Farmacopéia Brasileira, para fins de controle de qualidade, registro e análises fiscais de produtos sujeitos ao regime de vigilância sanitária;

adota a seguinte Consulta Pública e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:


Art. 1º Fica aberto, a contar da data de publicação desta Consulta Pública, o prazo de 30 (trinta) dias para que sejam apresentadas sugestões quanto às propostas de revisão e atualização dos Métodos Gerais da Farmacopéia Brasileira, além da inclusão de novos métodos descritos no Anexo I.
Art. 2º Informa que os métodos gerais descritos no Anexo I, estarão disponíveis, na íntegra, durante o período de consulta no endereço eletrônico www.anvisa.gov.br, e as sugestões deverão ser encaminhadas por escrito para o seguinte endereço: Agência Nacional de Vigilância Sanitária/DIMCB/Farmacopéia Brasileira, SAI trecho 5 área especial nº 57, Bloco “E”, 1º Andar, Sala 4, Brasília/DF, CEP 71.205.050, ou Fax: (061) 3462-6791 ou e-mail: cp39.farmacopéia@anvisa.gov.br.
Art. 3º Findo o prazo estipulado no Art. 1º, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária submeterá à Comissão da Farmacopéia Brasileira as contribuições enviadas, para avaliação e os encaminhamentos devidos.
DIRCEU RAPOSO DE MELO


ANEXO I MÉTODOS GERAIS DA FARMACOPÉIA BRASILEIRA


  • PREPARAÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DA HEPARINA NOS FATORES DE

COAGULAÇÃO.

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DOS FATORES DE COAGULAÇÃO ATIVADOS.

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DO FATOR II DA COAGULAÇÃO HUMANA

SANGUÍNEA.

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DO FATOR VII DA COAGULAÇÃO HUMANA

SANGUÍNEA.

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DO FATOR IX DA COAGULAÇÃO HUMANA

SANGUÍNEA.

  • ENSAIO BIOLÓGICO – DOSEAMENTO DO FATOR X DA COAGULAÇÃO HUMANA

SANGUÍNEA.
X. PREPARAÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS
X.1. ESTERILIZAÇÃO E GARANTIA DE ESTERILIDADE
X.1.1. ESTERILIZAÇÃO
Esterilidade é a ausência de microrganismos viáveis. Como a obtenção da esterilidade de qualquer item isolado de uma população submetida ao processo de esterilização não pode ser garantida nem demonstrada, a esterilidade de um lote é definida em termos probabilísticos por meio de um processo de

produção adequadamente validado.


A inativação de microrganismos por meios físicos ou químicos segue uma lei exponencial e, portanto, há uma probabilidade estatística de que microrganismos possam sobreviver ao processo de esterilização.
Para um determinado processo, a probabilidade de sobrevivência é determinada pelo número, tipo e resistência dos microrganismos presentes e pelo ambiente durante a esterilização. O nível de garantia de esterilidade de um processo de esterilização é o grau de garantia que o processo em questão esteriliza uma população de itens, sendo expresso como a probabilidade de um item não estéril naquela população.
O nível de garantia de esterilidade de 10−6, por exemplo, indica a probabilidade de não mais que um microrganismo viável em 1 × 106 itens esterilizados do produto final. O nível de garantia de esterilidade de um processo para um determinado produto é estabelecido por meio de estudos de validação apropriados e geralmente é aceito que produtos injetáveis submetidos à esterilização terminal ou dispositivos críticos estéreis alcancem uma probabilidade de sobrevivência microbiana de 10–6. Com produtos termoestáveis, a abordagem freqüente é exceder o tempo crítico necessário para conseguir a probabilidade de sobrevivência microbiana de 10–6 (sobremorte). Contudo, para produtos termosensíveis, a abordagem de sobremorte não pode ser empregada e o desenvolvimento do ciclo de esterilização depende do conhecimento da carga microbiana do produto.
O valor D, tempo de redução decimal, é o tempo em minutos necessário para reduzir a população microbiana em 90% ou 1 ciclo logarítmico, a uma condição específica, isto é, para uma fração sobrevivente de 1/10. Portanto, onde o valor D de uma preparação de indicador biológico de, por exemplo, esporos de Geobacillus stearothermophilus, é de 1,5 minutos sob os parâmetros totais de processo, isto é, a 121 °C, se for tratado por 12 minutos sob as mesmas condições, pode-se declarar que o incremento de letalidade é de 8D. A aplicação deste incremento na esterilização do produto depende da carga microbiana inicial.
Assumindo que a carga microbiana do produto apresenta resistência ao processo de esterilização igual à resistência do indicador biológico e que a carga inicial do produto é de 102 microrganismos, o incremento de letalidade de 2D reduziria a carga microbiana a 1 (teoricamente 100) e, consequentemente, 6D adicionais resultaria em uma probabilidade de sobrevivência microbiana calculada de 10-6. Sob as mesmas condições, um incremento de letalidade de 12D pode ser usado como abordagem típica para obtenção da sobremorte.
Geralmente, a probabilidade de sobrevivência da carga microbiana presente no material, cujo processo de validação da esterilização está sendo realizado, não é a mesma do indicador biológico. Para o uso válido, portanto, é essencial que a resistência do Indicador Biológico seja maior que aquela da biocarga do material a ser esterilizado, sendo necessário assumir a situação de pior caso durante a validação. O valor D do indicador biológico a ser empregado deve ser determinado ou verificado para cada programa de validação e também na ocorrência de alteração deste programa.
A determinação de curvas de sobrevivência, ou abordagem de ciclo fracionado, pode ser empregada para determinar o valor D do indicador biológico escolhido para o processo de esterilização específico. Esta abordagem também pode ser usada para avaliar a resistência da biocarga do produto. Ciclos fracionados são utilizados para avaliar a redução da contagem microbiana ou para alcançar fração negativa. Estes números podem ser usados tanto para determinar a letalidade do processo sob condições de produção quanto para estabelecer ciclos de esterilização apropriados. Um indicador biológico adequado, tal como a preparação de Geobacillus stearothermophilus, também deve ser usado durante a esterilização de rotina.
Qualquer método de carga microbiana utilizado para a garantia de esterilidade requer vigilância adequada da resistência microbiana do item para detectar quaisquer mudanças.
X.1.2 MÉTODOS DE ESTERILIZAÇÃO
Um método de esterilização tem por finalidade remover ou destruir todas as formas de vida, animal ou vegetal, macroscópica ou microscópica, saprófitas ou não, presentes no produto considerado, sem garantir a inativação de toxinas e enzimas celulares. O procedimento selecionado para atingir o nível de garantia de esterilidade depende do conhecimento da natureza do material a ser esterilizado, do processo de esterilização a ser empregado e das alterações que podem ocorrer no material, em função da esterilização.
O conhecimento do tipo, da quantidade e da fonte dos contaminantes nos produtos, antes da esterilização, e a aplicação de métodos para minimizar tal contaminação e preveni-la pós-processamento contribuem para assegurar o êxito da esterilização.
Este capítulo apresenta conceitos e princípios envolvidos no controle de qualidade de produtos que devem cumprir a exigência de esterilidade e inclui descrição dos métodos de esterilização e instruções para processo asséptico.
X.1.2.1 MÉTODOS FÍSICOS
X.1.2.1.1 ESTERILIZAÇÃO PELO CALOR
O calor é o agente esterilizante mais simples, econômico e seguro de que se dispõe, contudo a sensibilidade dos diferentes microrganismos à ação do calor é bastante variada, sendo as formas esporuladas as mais resistentes. A eficiência na inativação dos microrganismos é dependente da temperatura, tempo de exposição e presença de água, pois na presença desta são exigidos menores tempo de exposição e temperaturas. A esterilização pelo calor úmido causa a coagulação das proteínas celulares dos microrganismos, enquanto a esterilização pelo calor seco se dá em função de processos oxidativos, os quais necessitam de altas temperaturas e longo tempo de exposição.
Calor Úmido
O processo de esterilização empregando vapor saturado sob pressão é realizado em câmara denominada autoclave. O princípio básico de operação é a substituição do ar da câmara por vapor saturado. Para deslocar ar mais eficientemente da câmara e de dentro dos produtos, o ciclo de esterilização pode incluir estágios de evacuação de ar e de vapor.
Para este método de esterilização, a condição de referência para esterilização de preparações aquosas é de aquecimento de no mínimo 121 °C por pelo menos 15 minutos. Combinações distintas de tempo e temperatura podem ser utilizadas, contanto que validadas e que demonstrem a eficácia do processo escolhido, proporcionando um nível adequado e reprodutível de letalidade quando operado rotineiramente dentro das tolerâncias estabelecidas. São aplicados procedimentos e precauções de modo a atingir um nível de segurança de esterilidade de 10−6 ou melhor. Combinações de tempo e temperatura devem ser estabelecidas baseadas em fatores como natureza do material e sua termolabilidade, penetrabilidade do vapor no produto a ser esterilizado e outros parâmetros definidos no processo de validação. Quando for utilizada temperatura de esterilização diferente de 121 °C, o conceito de F0 deve ser empregado. O F0 em uma temperatura particular diferente de 121 °C, é o tempo em minutos necessário para fornecer a letalidade equivalente àquela fornecida a 121 °C durante um referido tempo.
F0 é uma medida da eficácia esterilizante, isto é, é o número de minutos de esterilização térmica por vapor à determinada temperatura fornecida a um recipiente ou unidade de produto num dado valor Z. Para garantir a eficiência do processo de esterilização, a distribuição da carga na câmara deve ser feita de maneira a propiciar o contato do vapor com as regiões de mais difícil acesso. Para materiais esterilizados por calor úmido, é aceitável que se alcance uma probabilidade de sobrevivência microbiana da ordem de 10-6. Para produtos termoestáveis, o tempo necessário para atingir a condição anterior pode ser excedido, resultando em sobremorte, o que não se aplica a produtos que possam sofrer alteração em função da exposição excessiva ao calor. Nesta situação, o desenvolvimento do ciclo de esterilização depende, especialmente, do conhecimento da carga microbiana presente no produto, que deve ser determinada em quantidade substancial de lotes do produto, anteriormente à esterilização. O valor D do indicador biológico adequado usado, como Geobacillus stearothermophilus, deve ser avaliado no programa de validação e na ocorrência de alguma alteração deste programa.
Calor seco
A esterilização térmica por calor seco é realizada em estufa com distribuição homogênea do calor, que pode ser obtida por circulação forçada de ar. Podem ser esterilizados artigos como vidros, metais, pós, vaselinas, gorduras, ceras, soluções e suspensões oleosas e tecidos especiais. Este processo é aplicado

principalmente para materiais sensíveis à esterilização por calor úmido. Para este método de esterilização, a condição de referência é uma temperatura mínima de 160 °C por pelo menos 2 horas. Combinações distintas de tempo e temperatura podem ser utilizadas, contanto que validadas e que demonstrem a eficácia do processo escolhido, proporcionando um nível adequado e reprodutível de letalidade quando operado rotineiramente dentro das tolerâncias estabelecidas.


Um nível de garantia de esterilidade de 10-12 é considerado aceitável para produtos termoestáveis. Um exemplo de indicador biológico para validar e monitorar a esterilização por calor seco é a preparação de esporos de Bacillus atrophaeus.
O processo empregando o calor seco também pode ser usado para esterilização e despirogenização como parte integrante do processo de enchimento asséptico, onde se requer temperaturas muito altas devido ao menor tempo de exposição ao calor. Os processos contínuos usualmente necessitam de um estágio de resfriamento anterior ao processo de envase. Em função do menor tempo de exposição do material, o programa de validação deve abranger parâmetros como a uniformidade de temperatura e o tempo de permanência.
O calor seco em temperaturas maiores que 220 °C pode ser utilizado para a esterilização e despirogenação de vidraria. Neste caso, um desafio com endotoxina bacteriana deve fazer parte do programa de validação, demonstrando uma redução de no mínimo 3 ciclos logarítmicos de endotoxina resistente ao calor, ou seja, testar materiais inoculados com no mínimo 1000 unidades de endotoxina bacteriana. O teste com lisado de Limulus pode ser usado para demonstrar que a endotoxina foi inativada a não mais do que 1/1000 da quantidade original, sendo que o remanescente de endotoxina é medido para garantir a redução de 3 ciclos logarítmicos.

X.1.2.1.2. ESTERILIZAÇÃO POR RADIAÇÃO IONIZANTE
As radiações ionizantes são emissões de alta energia, sob a forma de ondas eletromagnéticas ou partículas, que ao se chocarem com os átomos do material irradiado alteram sua carga elétrica por deslocamento de elétrons, transformando os átomos irradiados em íons positivos ou negativos. Quando estas radiações atravessam as células criam hidrogênio livre, radicais hidroxilas e alguns peróxidos, os quais por sua vez podem causar diferentes lesões intracelulares. As principais fontes de radiação são: raios alfa, beta, gama e raios X. Os dois tipos de radiação ionizante em uso são decaimento de radioisótopo (radiação gama) e radiação por feixe de elétrons. Os produtos são expostos a uma radiação ionizante na forma de radiação gama de uma fonte radioisotópica adequada (por exemplo, cobalto 60) ou de um feixe de elétrons energizados por meio de um acelerador de elétrons.
Além da possibilidade do processamento a baixas temperaturas, o que permite a esterilização de produtos termosensíveis, a esterilização por radiação ionizante possui vantagens como a baixa reatividade química e o fato de existirem poucos parâmetros a serem controlados, sendo imprescindível o controle da dose de radiação absorvida. A dose de radiação estabelecida para a esterilização deve garantir o não comprometimento dos materiais a serem esterilizados. Para a radiação gama, a validação do processo inclui o estabelecimento da compatibilidade do material, o estabelecimento do modelo de carregamento do produto e o mapeamento de dose no recipiente de esterilização, identificando as zonas de doses máxima e mínima de radiação, a definição do tempo de exposição e a comprovação da aplicação da dose de esterilização requerida. Para irradiação por feixe de elétrons, devem ser controlados ainda voltagem, corrente, velocidade da esteira transportadora e dimensão de varredura do feixe de elétrons.
Para este processo de esterilização, a dose absorvida de referência é de 25 kGy, porém em algumas situações há necessidade de seleção de uma dose maior ou menor. A dose escolhida deve oferecer um nível de letalidade adequado e reprodutível quando o processo é operado rotineiramente dentro das tolerâncias estabelecidas. Procedimentos e precauções devem ser aplicados para atingir um nível de garantia de esterilidade de 10−6 ou melhor.
Para validar a eficácia desta esterilização, especialmente quando se utilizam doses menores, é necessário determinar a resistência à radiação da carga microbiana do produto. Padrões de carregamento de produto específico e a distribuição de doses mínimas e máximas absorvidas devem ser estabelecidos.
As doses absorvidas são normalmente medidas através de dosímetros específicos, como suporte plástico padronizado que mostra intensificação da cor proporcional à quantidade de radiação absorvida. A abordagem de ciclo fracionado fornece os dados utilizados para determinar o valor D10 do indicador biológico, informação aplicada para extrapolar a quantidade de radiação absorvida para estabelecer uma probabilidade adequada de sobrevivência microbiana. Atualmente, a dose se baseia na resistência à radiação da carga microbiana heterogênea natural contida no produto a ser esterilizado. Os procedimentos de validação podem usar a exposição de produto inoculado, usando organismos resistentes, como Bacillus pumilus, ou exposição de amostras de produto acabado da linha de produção à dose subletal de processo.
O procedimento para seleção da dose de radiação baseado na avaliação da resistência dos microrganismos constituintes da carga microbiana do produto a ser esterilizado, possibilita uma determinação mais representativa da resistência desta ao se trabalhar com microrganismos com diferentes suscetibilidades à radiação. Este procedimento exige a enumeração da população microbiana em amostragem representativa de diferentes lotes de produto. Com o conhecimento da carga microbiana, a dose de radiação é estabelecida baseando-se em tabela disponível na literatura. Um outro método que permite o estabelecimento da dose de radiação baseia-se no emprego de incrementos de doses de radiação até obter-se, no máximo, uma amostra positiva em 100 unidades irradiadas. Esta informação provê a base para extrapolação desta dose e obtenção da dose de radiação. Avaliações periódicas devem ser feitas para garantir que os valores estabelecidos continuam sendo efetivos (referência: ISO 11137-1: 2006 - Sterilization of health care products - Radiation - Part 1: Requirements for development, validation and routine control of a sterilization process for medical devices).
A eficiência do ciclo de esterilização deve ser avaliada periodicamente pela determinação da carga microbiana do produto ou pelo emprego de indicador biológico e pelo uso de dosímetros calibrados.
X.1.2.1.3. ESTERILIZAÇÃO POR FILTRAÇÃO
A filtração é empregada para esterilização de soluções termosensíveis por remoção física dos microrganismos contaminantes. O material filtrante não pode liberar fibras ou materiais extraíveis indesejáveis para a solução a ser filtrada, o que restringe a natureza do elemento filtrante a vidro, metal e polímeros. A montagem de um filtro consiste de uma matriz porosa inserida em um abrigo impermeável. A eficiência de um meio ou substrato filtrante depende do tamanho do poro do material, da adsorção de microrganismos sobre ou dentro da matriz do filtro e do mecanismo de peneira ou exclusão. O efeito de exclusão por tamanho é função da abertura (diâmetro) dos poros, e a adsorção depende da composição, espessura do elemento filtrante e fluido que está sendo filtrado.
O tamanho dos poros das membranas filtrantes é estimado por valor nominal que reflete a capacidade da membrana do filtro de reter microrganismos representados por cepas específicas. A filtração para fins de esterilização é normalmente realizada com membranas de graduação de tamanho de poro nominal de 0,2μm, ou menor. Estas membranas de filtração esterilizante, classificadas como 0,22μm ou 0,2μm, dependendo do fabricante, são capazes de reter 100% de uma cultura contendo 107 microrganismos de Brevundimonas diminuta ATCC 19146, por cm2 de superfície de membrana filtrante, sob uma pressão mínima de 30 psi (2,0 bar).
O usuário é responsável pela escolha do filtro em função da natureza do material a ser filtrado, que atenda à necessidade do processo de esterilização, devendo também determinar se os parâmetros empregados na produção influenciarão a eficiência da retenção microbiana. Uma vez que a eficiência do processo de filtração também é influenciada pela biocarga da solução a ser filtrada, é importante a determinação da qualidade microbiana das soluções antes da filtração, bem como o estabelecimento de parâmetros como pressão, taxa de fluxo e características da unidade filtrante.
O valor de redução logarítmica também pode ser utilizado para avaliar a capacidade de retenção da membrana filtrante. Por exemplo, um filtro de 0,2μm, que pode reter 107 microrganismos de uma cepa específica, terá um valor de redução logarítmica de não menos que 7, sob condições declaradas.
As membranas filtrantes comercialmente disponíveis incluem acetato de celulose, nitrato de celulose, fluorcarbonato, polímeros acrílicos, poliéster, policarbonato, cloreto de polivinila, vinil, nylon, polytef e ainda, membranas metálicas. Os filtros de membrana, por serem filmes poliméricos, oferecem muitas vantagens e algumas desvantagens quando comparados aos filtros de profundidade como porcelana ou material sinterizado. Como boa parte da superfície da membrana é um espaço vazio ou aberto, a correta montagem e esterilização do filtro proporcionam a vantagem de uma alta taxa de fluxo. Uma desvantagem é que, devido à fragilidade da membrana, deve-se garantir a ausência de ruptura durante a montagem, esterilização ou uso.
O sistema de filtração deve ser testado antes e após o processo de filtração para garantir a manutenção de sua integridade durante o processo de filtração. Testes típicos de uso incluem o teste do ponto de bolha, o teste de fluxo de ar difusivo, o teste de retenção sob pressão e o teste de fluxo progressivo. O teste de ponto de bolha consiste em teste não destrutivo, cuja denominação decorre da visualização de bolhas após a aplicação de uma determinada pressão sobre o filtro. Como exemplo, após a filtração de cerca de dois litros de água destilada estéril, aplica-se pressão constante de nitrogênio, durante 5 minutos para membranas de éster de celulose de 0,2μm. Para cada tipo de filtro há um valor limite de pressão a ser suportado, sem que apresente a formação de bolhas, indicando a resistência do material filtrante. Os testes devem ser correlacionados com a retenção de microrganismos. Testes adicionais realizados pelo fabricante do filtro, como o de desafio microbiano, não são normalmente repetidos pelo usuário.

X.1.2.2 MÉTODO QUÍMICO
X.1.2.2.1. GÁS ÓXIDO DE ETILENO
A esterilização por gás pode ser o método de escolha para materiais que não resistem a altas temperaturas como no processamento por calor seco ou calor úmido. O agente ativo geralmente empregado na esterilização por gás é o óxido de etileno. Entre as desvantagens deste agente esterilizante estão suas propriedades mutagênicas, a possibilidade de resíduos tóxicos nos materiais tratados e sua natureza altamente inflamável, exceto quando em certas misturas com gases inertes. O processo de esterilização é geralmente realizado em uma câmara pressurizada projetada de forma semelhante à autoclave, mas com características específicas como sistema para degaseificação após a esterilização e minimização da exposição dos operadores ao gás.
O programa de qualificação do processo de esterilização com óxido de etileno é mais amplo que de outros processos de esterilização, visto que além da temperatura, devem ser controlados a umidade, vácuo/pressão positiva e a concentração de óxido de etileno. É importante determinar e demonstrar que todos os parâmetros críticos do processo estão adequados no interior da câmara de esterilização durante todo o ciclo. Como os parâmetros de esterilização aplicados aos produtos a serem processados são críticos, é recomendável o pré-condicionamento da carga para minimizar o tempo de exposição à temperatura requerida. O programa de validação é geralmente realizado empregando o produto inoculado ou produto simulado inoculado com preparações apropriadas como esporos de Bacillus atrophaeus. Os indicadores biológicos normalmente são empregados para estabelecer a probabilidade final de sobrevivência microbiana usando o conceito de ciclo fracionado para se projetar um ciclo de esterilização com óxido de etileno, e devem ser usados em cargas do produto ou produto simulado, com câmara cheia.
O indicador biológico deve ser empregado no monitoramento de ciclos de rotina, além do planejamento do ciclo de esterilização por óxido de etileno. Outro aspecto importante do planejamento do processo de esterilização é a definição do tipo de acondicionamento do material a ser processado e sua distribuição na câmara de esterilização, devido à limitada capacidade de difusão do óxido de etileno em áreas mais internas do produto.

  1   2   3   4


©ensaio.org 2017
enviar mensagem

    Página principal