Projeto camelia: projeto cardio-metabólico-renal familiar em niteróI



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PROJETO CAMELIA: PROJETO CARDIO-METABÓLICO-RENAL FAMILIAR EM NITERÓI. Uma abordagem integrada e prospectiva, da população adscrita ao Programa Médico de

Maio de 2006



1. Introdução

As doenças cardiovasculares são atualmente responsáveis por 32% do total de óbitos no Brasil e por mais de um milhão de internações por ano no SUS (Ministério da Saúde, 2006a). No Brasil, segundo dados do HiperDia do Datasus, cerca de 44% da população tem sobrepeso/obesidade, 45% é sedentária, com total de hipertensos estimados em mais de 16 milhões de pessoas e cerca de 8 milhões de diabéticos ou diabéticos hipertensos (Ministério da Saúde, 2006b).


A síndrome metabólica, expressa por um conjunto de alterações (resistência à insulina, obesidade, hipertensão e dislipidemia) está fortemente associada à mortalidade cardiovascular. Não existem estudos brasileiros sobre sua prevalência no país, no entanto, na população norte americana e asiática a prevalência varia entre 12,4% a 28,5% em homens e 10,7% a 40,5% em mulheres, dependendo dos critérios utilizados (I Diretriz de síndrome metabólica, 2004).
1.1 Componentes da síndrome metabólica e inflamação
O aumento do conhecimento das bases fisiopatológicas subjacentes às condições que compõem a síndrome metabólica levou à clara indicação de que um processo inflamatório é comum à obesidade e diabetes e mais recentemente à hipertensão (Schimdt e Duncan, 2003; Manrique et al, 2005). Alguns pesquisadores apontam que essa condição inflamatória antecede a expressão clínica dos componentes da síndrome metabólica e outros, que as últimas serviriam como estimulo pró-inflamatório. Nos dois casos, a clara contribuição para a aterogênese e aumento de risco de eventos cardiovasculares futuros, levou pesquisadores da área cardiovascular a renomearem de síndrome cardiometabólica (Manrique et al, 2005).
Schimdt e Duncan (2003) em artigo de revisão sistematizam as evidências da relação de fatores inflamatórios e de função endotelial no diabetes e obesidade ¨C aumento da contagem de leucócitos, aumento de proteína C reativa (os indicadores mais consistentes), aumento das proteinas secretadas pelos adipócitos - interleucina 6, fator á de inibição de necrose tumoral (TNF-á), inibidor do ativador do plasminogenio-1 (PAI1), leptina e diminuição da adiponectina, assim como a participação das moléculas de adesão ¨C ICAM e VCAM e de três marcadores de ativação endotelial ¨C aumento dos fatores VIII e von Willebrand e diminuição da ativação parcial do tempo de tromboplastina aPTT, entre outros. O aumento da pressão arterial “per se” também pode induzir o estímulo inflamatório que pode ser detectado quantificando marcadores inflamatórios no sangue como proteína C reativa, moléculas de adesão (VCAM-1, ICAM-1), quimiocinas (MCP-1) e substâncias anti-fibrinolíticas(PAI-1)(Savoia et ali, 2006).
Vários passos e marcadores nesse processo não estão claros. Por exemplo, os produtos secretados pelos adipócitos têm um papel direto na regulação da sensibilidade à insulina ou são somente uma manifestação de outros fatores patogênicos (Schimdt e Duncan, 2003)? A ação da adiponectina, é ação protetora e hipoglicemiante, e a ação da leptina e PAI-1, é realmente deletéria (Kanaya et al, 2006). Qual o papel da interleucina 15 e do sistema imune adaptativo na patogênese da doença aterosclerotica e suas complicações e o papel da hipertensão nesse processo (Lim et al 2005)?
1.2 Outros fatores na definição de síndrome metabólica
Novos fatores vêm sendo incluídos na síndrome, visando sua melhor definição. Cohn e colaboradores (2005) propõem a inclusão de história familiar de diabetes tipo-2 ou de doença coronariana em familiares de 1o e 2o graus, sinais de sobre ativação do sistema nervoso simpático e elevação de concentrações plasmáticas de ácido úrico. Outros autores como Govindarajan e colaboradores (2005) incluem a microalbuminuria e a hipercoabilidade.
1.3 Lesão renal na síndrome metabólica
A busca por marcadores precoces de lesão renal em pacientes portadores da síndrome metabólica e de seus componentes tem sido foco de trabalhos recentes, entre eles a microalbuminuria e o ácido úrico sérico (Lane, 2004; Lopez-Suarez et al., 2006) Há a indicação que a hiperuricemia poderia contribuir para o quadro tanto da hipertensão, quanto da síndrome metabólica (Nakagawa et al., 2006). O diabetes tem sido associado à prevalência de doença renal, assim como ao aumento do risco de incidência de formação de cálculo renal tanto em mulheres jovens quanto nas mais velhas (Abate et al., 2004). A história de doença renal foi associada ao aumento do risco da incidência de diabetes tipo 2 em homens e mulheres. Como o cálculo renal não parece causar diretamente diabetes, a associação positiva entre nefrolitíase e subseqüente diabetes sugere que um defeito metabólico comum possa contribuir para o desenvolvimento de ambas as doenças . Resistência insulínica e hiperinsulinemia compensatória podem aumentar a suscetibilidade de pedras renais anos antes do atual diagnóstico de diabetes. Os primeiros cálculos (cálculos anteriores) estão mais relacionadas ao uso de diuréticos tiazídicos, os quais, podem aumentar o risco de diabetes tipo II (Meydan et al., 2003).
1.4 A síndrome metabólica e as doenças cardiovasculares
A sindrome metabólica é uma condição pró-inflamatória e pró-trombótica sendo forte preditora de eventos cardiovasculares (Zarich, 2005). A doença cardiovascular acomete o miocárdio ocasionando disfunção sistólica e/ou diastólica que podem cursar de forma assintomática ou com os clássicos sintomas da insuficiência cardíaca (IC) ¨C dispnéia de esforço, ortopnéia e edema de membros inferiores. É importante a identificação do acometimento precoce da bomba cardíaca, pois com a intervenção medicamentosa é possível retardar ou regredir o remodelamento cardíaco e os eventos cardiovasculares (acidente vascular encefálico - AVE, infarto agudo do miocárdio ¨C IAM, morte cardíaca súbita ¨C MS). O eletrocardiograma de superfície é um método diagnóstico não invasivo que possibilita identificar determinadas cardiopatias elétricas ¨C fibrilação atrial flutter atrial, bloqueios átrio-ventriculares, bloqueio de ramo, extrassístoles além de outras cardiopatias estruturais ¨C IAM assintomático, hipertrofia ventricular e sobregargas atriais (De Torbal , 2006; Psaty , 1995; Ives , 1995). A presença de IAM assintomático em populações acima dos 55 anos ocorre em 4 de cada 10 casos de IAM em um recente estudo populacional ¨C Rotterdam Study (De Torbal , 2006). Os casos de IAM identificado apenas pelo ECG tem sido mais observado em indivíduos portadores de hipertensão arterial, Diabetes Mellitus e nefropatas (De Torbal , 2006; Psaty , 1995; Ives , 1995; Rautaharju, 2005). Vários marcadores bioquímicos tem sido citados como de estresse cardíaco. O valor preditivo da ALT para eventos coronarianos foi descrito em um estudo prospectivo, sendo necessário outros estudo para elucidar os mecanismos fisipatológicos envolvidos (Schindhelm et al., 2006). O peptídeo natriurético cerebral (BNP) e sua fração N-terminal de seu precursor (NT-proBNP) são marcadores bioquímicos do estresse da parede ventricular esquerda. Níveis baixos de NT-proBNP efetivamente descartam disfunção ventricular esquerda significativa com suspeita de IC na atenção primária e estão associados com riscos menores de morte, independetemente da idade, no gênero e da fração de ejeção ventricular esquerda (Gustafsson, 2005).

Estudos com necropsia de corações de diabéticos tipo 2 demonstraram maior número pequenas lesões miocárdicas (Burke et al 2004). Lesões cardíacas levam ao aumento de troponinas circulantes e, em meta análise de 2005, Khan e colegas (2005) observaram que a Troponina T apresenta grande correlação com maior risco cardíaco em pacientes com doença renal em estágio terminal e sem sintomas de comprometimento cardíaco. Já Sharma et al (2006) observaram em um grupo não selecionado de candidatos a transplante renal que a elevação da Troponina T estava fortemente associada à diabetes. As troponinas cardíacas são marcadores cardíacos específicos, uma vez que a musculatura esquelética apresenta outra isoforma. A lesão da célula miocárdica libera esta proteína na corrente sangüínea. Caso haja aumento somente da troponina é indicativo de lesão menor, se o aumento ocorre em conjunto com o aumento da CK-MB, indica lesão maior (Achar et al 2005). Após lesão miocárdica são liberadas as Troponinas I e T sendo que a isoforma T tem meia vida de aproximadamente 10 dias (Dean & McEntyre, 2004).


1.5 A síndrome metabólica e a doença gordurosa do fígado não alcoólica
Mais recentemente tem sido dada maior atenção à doença gordurosa do fígado não alcoólica (NAFLD), devido sua possível progressão à cirrose e mesmo à carcinoma, embora isso dê raramente. Tem sido associada fortemente aos componentes da síndrome metabólica. Atualmente há consenso que a gordura abdominal e subcutânea produzem citocinas inflamatórias que geram um influxo de ácidos graxos livres ao fígado que são transformados em triglicérides e reduz liberação de triglicérides para a circulação, gerando um acúmulo que resulta na esteatose (Gill & Wu, 2006). O efluxo de ácidos graxos livres dos adipócitos poderia ser prevenido pela atividade da PPAR g que atuaria ativando os genes da gliceroquinase (Guan et al 2003), que aumenta a síntese de glicerol 3 fosfato e a síntese de triacilgliceróis pelo adipócito. Os PPARs são membros da superfamília dos receptores de hormônio nucleares. Existem 3 isotipos: ƒÑ (NR1C1), ƒÔ=ƒÒ (NR1C2), ƒ×(NR1C3). Uma vez ativados pelo seu respectivo ligante, controlam a taxa de transcrição de um grande painel de genes implicados em várias funções fisiológicas dentre os quais a homeostase da glicose, lípides, inflamação, proliferação celular e diferenciação. Os dados da literatura sugerem que a esteatose se estabelece quando há um desequilíbrio entre a adiponectina e TNF, pendendo para o estado inflamatório, uma vez que a adiponectina, que circula em altas concentrações ¨C 0,01% no plasma, tem ação antagônica ao TNF com efeito promotor da lipólise e é hipoglicemiante (Whitehead et al., 2006). Clark (2006), em recente revisão, chama atenção que são necessários mais estudos, inclusive prospectivos, para determinar os verdadeiros fatores de risco para o desenvolvimento e progressão da doença e seus marcadores. São necessários mais estudos, inclusive prospectivos, para determinar os verdadeiros fatores de risco para o desenvolvimento e progressão da doença e seus marcadores
1.6 Os componentes da síndrome metabólica e a agregação familiar
A agregação familiar de um doença ocorre quando sua freqüência é maior freqüência em familiares de uma pessoa afetada do que na população em geral (Susser et ali, 1989).
Desde a década de 80 há estudos evidenciando a agregação familiar dos componentes da síndrome metabólica (Higgins et al., 1980; André et al 1984, Bentorp & Lindgarde, 1985), inclusive em artigos prospectivos (Shear et al., 1986). No entanto estimar o quanto o risco da doença é dependente da história familiar, ou do meio ambiente para doenças complexas ainda é um desafio, sendo importante para instituição de diretrizes e políticas públicas (Baglietto et a., 2006). Por outro lado, existem estudos sugerem que alguns polimorfismos influenciam ao mesmo tempo diferentes mecanismos de regulação. Gumieniak et al (2005), examinando sujeitos eutiroideos, hipertensos e não hipertensos, filhos de hipertensos e filhos de normotensos, observaram que em normotensos filhos de hipertensos tinham valores de TSH significantemente mais altos do que aqueles com pais normotensos, independentemente de outras características. Os autores concluem que há agregação familiar de valores normais altos de TSH (> 2.0 mIU/L e Apesar do eritrócito ser independente de insulina para incorporar a glicose, observou-se redução na expressão de seu receptor em filhos de hipertensos (Makris et al., 2004). O receptor de insulina é uma tirosinoquinase e é composto por um par de subunidades alfa e um par de subunidades beta. A insulina liga-se à subunidade alfa e induz mudança conformacional que é transmitida à subunidade beta que se auto fosforila e inicia uma cascata de reações de fosforilação e desfosforilação. Uma tirosina de cada subunidade beta é fosforilada com outras proteínas alvo, tais como o substrato do receptor de insulina. É quando a insulina liga-se ao seu receptor que é gerada a série de fosforilações desencadeando sua ampla atividade biológica

(Dean & McEntyre, 2004).


1.7 Programa Médico de Família de Niterói
Niterói é um município da Região Metropolitana do Rio de Janeiro, com uma área territorial de 132km2 e uma população de 458.465 habitantes, segundo o Censo/IBGE 2000. Apesar de registrar bom nível de instrução de sua população, uma taxa de urbanização de 100% e uma renda média e potencial de consumo elevado, o município apresenta grandes desigualdades sociais, coexistindo, em alguns espaços, condomínios de alto luxo e áreas favelizadas, características do fenômeno de metropolização da pobreza (Senna e Cohen, 2002).
O Programa Médico de Família de Niterói concretiza-se em torno da reestruturação do Modelo Assistencial de Saúde em Niterói, inserindo o município entre os pioneiros no desenvolvimento de propostas para a Atenção Primária em Saúde. A medicina familiar constitui-se em uma nova forma de entender a realidade, de aplicar e de interpretar o processo saúde- doença. Tem como princípio básico a acessibilidade de serviços de saúde a uma determinada comunidade, oferecendo uma assistência centrada no perfil e nas necessidades da população, estabelecendo-se como porta de entrada. Cada família é atendida sempre pela mesma equipe profissional (um médico e um auxiliar ¨C técnico ou auxiliar de enfermagem ¨C residente na comunidade) responsável por seu setor. Essa equipe então, inicia uma relação de vínculo familiar, desenvolvendo relações contínuas com as famílias que estão sob seus cuidados.
Definida uma base territorial para implantação do trabalho, são iniciados o mapeamento da área com levantamento dos dados para efetuação do diagnóstico local. O universo populacional é dividido em setores. O número de equipes básicas (médico e técnico de enfermagem) é proporcional ao número de setores da área, ou seja, cada setor abrange em torno de 300 famílias, cerca de aproximadamente 1200 pessoas residentes adscritas a cada equipe.
A população atingida distribui-se em 29 comunidades que têm em comum o fato de serem habitadas por cidadãos de baixa renda e se constituírem como aglomerações geralmente de alta densidade populacional, situadas em regiões de encostas ou carentes de infra-estrutura de serviços urbanos, e também deficientes em termos de cobertura pelos serviços de saúde anteriormente existentes. Ao todo são 92 equipes, responsáveis em média por 1185 pessoas, compondo cerca de 340 famílias, abrangendo 109049 pessoas, ou cerca de 23% da população do município (FMS, 2005).

 O conjunto de setores, segundo a área geográfica, compõe cada Grupo Básico de Trabalho (GTB) (Coordenação, equipe de supervisão e equipe básica) e são referidos a uma policlínica: Santa Rosa, Itaipu, Carlos Antonio da Silva, Engenhoca, Largo da Batalha e Jurujuba (FMS, 2005).


2. Objetivos

2. Objetivos

2.1 Objetivo Geral
Investigar a existência de agregação familiar de componentes da síndrome metabólica em população adscrita ao Projeto do Médico de Família de Niterói e a evolução da agregação no tempo, a correlação de marcadores inflamatórios, cardíacos, renais e hepáticos nos diferentes grupos populacionais estudados, assim como a presença de polimorfismos específicos.
2.2 Objetivos específicos
Projeto 1: Investigar a existência de agregação familiar na hipertensão, diabetes, obesidade, dislipidemia e síndrome metabólica, considerando o número e tipo de familiares afetados;

Projeto 2: Investigar a presença de polimorfismos da ECA, do AT1R e de AGTII em famílias dos casos índices hipertensos e dos casos índices hipertensos e diabéticos.

Projeto 3: Investigar a associação de marcadores inflamatórios e de disfunção endotelial e da hemostasia com:

alteração da pressão arterial;

alterações da insulina e glicose séricas;

alterações no metabolismo de lípides séricos;

alterações da composição corporal;

hábitos de vida: atividade física, consumo de álcool, tabagismo e consumo alimentar.

Projeto 4: Investigar alterações cardíacas (fibrilação atrial, insuficiência cardíaca, processos isquêmicos) e seus marcadores laboratoriais em pacientes portadores da síndrome metabólica.

Projeto 5: Investigar a associação entre alterações renais e

alteração da pressão arterial;

alterações da insulina e glicose séricas;

alterações no metabolismo de lípides séricos;

alterações da composição corporal.

Projeto 6: Criar modelagem matemática de análise dos diferentes projetos, envolvendo doutorandos, mestrandos e estudantes de graduação

3. Justificativa

O Programa de Médico de Família é um cenário propício para estudos epidemiológicos:

a) o Programa Médico de Família cadastra todas as famílias da comunidade adscrita e identifica todos os moradores com pressão arterial alterada (hipertensão) e aqueles portadores de diabetes, favorecendo um desenho amostral correto;

b) através de uma mesma população poderemos estudar fatores de risco para diferentes afecções, podendo favorecer o esclarecimento dos vínculos entre elas, incluindo fatores de risco genéticos;

b) como serão estudadas diferentes comunidades (bairros atendidos pelo programa) poderemos analisar o peso da interação com o meio ambiente de forma mais ampla;

c) como o acesso aos participantes se dará próximo ao seu lugar de moradia, através do seu médico, deverá haver maior adesão ao projeto e menor custo;

d) a cooperação UFF/FMS de Niterói alia ao projeto o rigor acadêmico à abordagem pragmática do clínico que acompanha a comunidade no seu dia a dia - assim os resultados da pesquisa, ao mesmo tempo que buscarão responder questões colocadas pela comunidade científica, divulgando os resultado em meios específicos, darão respostas a questões colocadas na prática cotidiana dessas comunidades.


O presente projeto visa dar continuidade ao Estudo Saúde do Adolescente, desenvolvido em parceria UFF/FMS, que contou com o apoio da FAPERJ e cujos resultados foram descritos em três artigos, dois já aprovados para publicação e um submetido e em fase de avaliação: 1) Adolescentes e suas relações com serviços de saúde: estudo transversal em escolares de Niterói, Rio de Janeiro, Brasil a ser publicado nos Cadernos de Saúde Pública; 2) Pré-hipertensão arterial e pressão de pulso aumentada em adolescentes: prevalência e fatores associados, a ser publicado nos arquivos Brasileiros de epidemiologia; 3) IMC e CC como marcadores de hipertensão arterial em adolescentes enviado à Revista de Saúde Pública.
O desenho proposto permitirá o estudo de várias associações entre marcadores e fatores de risco e a diabetes, hipertensão, obesidade e a síndrome metabólica, ao compararmos os casos índices. Permitirá também o estudo dessas afecções em diferentes grupos etários.
O estudo prospectivo, planejado para ocorrer em dois anos, permitirá o estudo da incidência das doenças pesquisadas, possibilitando acrescentar informações e testar hipóteses levantadas no estudo de base.
4. Método

4.1 Desenho do estudo

4.1.1 Desenho do estudo da agregação familiar
Trata-se de um caso-controle familiar, também chamado por Susser (1987) de de coorte reconstruída.
4.1.2 Desenho do estudo da associação de marcadores inflamatórios, de disfunção endotelial e da hemostasia com componentes da síndrome metabólica e alterações renais, hepáticas e cardíacas
Trata-se de um estudo seccional que poderá se constituir em um estudo de base para o seguimento das coortes identificadas pelas condições de base dos casos índices.

4.1.3 Unidade de análise


São os indivíduos, casos índices e seus familiares.

4.2 População


Serão selecionados para o estudo:

112 casos índices hipertensos não diabéticos,

112 casos índices diabéticos não hipertensos,

112 casos índices diabéticos e hipertensos

112 casos índices não diabéticos e não hipertensos, cujo cônjuge também seja não diabético e não hipertenso.

224 filhos naturais de 12 anos a 30 anos (incompletos) de cada caso índice e os respectivos “cônjuges” para cada condição.

Adultos adscritos aos módulos do Programa de Médicos de Família de Niterói, seus cônjuges e filhos maiores de 12 anos e menores de 30 anos, em 2006.

4.2.2 Critérios de inclusão


Serão convidados a participar casos índices, vinculados ao Programa Médico de Família, que tenham pelo menos um filho biológico vivo, de 12 anos a 30 anos (incompletos) com “cônjuges” vivos, todos morando na mesma comunidade, ou acessíveis.
Entendemos como “cônjuge” o parceiro do caso índice que é pai/mãe natural de um filho incluído na pesquisa.

4.2.3 Critérios de exclusão


Serão excluídos:
casos índices parentes de primeiro grau de um caso índice já selecionado;

gestantes e participantes portadores de doença que impeça sua presença no ambulatório para a visita, ou a compreensão sobre a pesquisa, e doenças associadas à baixa imunidade, ou que estejam em uso de medicamentos que possam interferir nos resultados dos exames (corticóides, citostáticos);

controles que apresentem alteração da medida de pressão (média da pressão na 1ª visita maior que > 140mmHg e 90 mmHg) ou da glicemia de jejum (<=100mg/dl);

todas as famílias que tiverem um dos membros que não concordem em participar da pesquisa.

4.3 Procedimentos

4.3.1 Seleção de casos índices


Selecionamos inicialmente um módulo, de um setor, de cada Grupo Básico de Trabalho (GBT), para avaliarmos a prevalência de casos índices dos quatro grupos a serem estudados. Estimamos ser necessário envolver na pesquisa 14 módulos (16 setores), para chegarmos a amostra necessária de casos índices diabéticos/não hipertensos, a condição menos prevalente. Cada módulo terá um total de 112 pessoas incluídas que passarão por duas consultas como descrito a seguir. Os controles excluídos, seus cônjuges e filhos serão substituídos no mesmo módulo.
A escolha dos módulos foi por conveniência, buscando-se incluir todas as regiões político-administrativas da cidade.
Em cada módulo faremos a seleção aleatória dos casos índices (tabela de números aleatórios) a partir das fichas de gerência dos programas de hipertensão e diabetes de cada módulo/setor. Em cada módulo/setor sortearemos, entre os casos índices que satisfaçam os critérios de inclusão, 7 casos índices de cada condição, totalizando 28 casos índices em cada módulo/setor. Para os casos índices selecionados, selecionaremos, também de forma aleatória, 14 filhos por cada condição, num total de 56 filhos por módulo/setor. A seleção será estratificada por idade: 12 a 20 e 21 a 30 anos. Os participantes selecionados serão visitados para saber se não atendem aos critérios de exclusão. Em caso positivo, serão substituídos, seguindo os mesmo procedimentos acima descritos.

4.3.2 Consultas


Pais, cônjuges e filhos incluídos serão convidados para uma primeira consulta médica, com data e hora marcadas, quando assinarão o termo de consentimento livre e esclarecido. Todas as consultas serão realizadas na comunidade .
Na 1ª consulta, será feita uma consulta médica com registro de história patológica pregressa, história familiar (pai, mãe, irmãos e filhos) e exame físico, serão realizadas a avaliação antropométrica, medida a pressão arterial, será colhido sangue e urina e realizado eletrocardiograma (anexo 1 e 2 ). Será aplicado um questionário de auto-preenchimento (com apoio de pesquisadores) sobre condições sócio-demográficas, hábitos de vida e estado de humor (anexo 3 e 4). O sangue e a urina serão centrifugados local, segundo a necessidade. No momento da entrega dos resultados dos exames, será realizada uma nova consulta para a 2ª medida da pressão.
Alguns participantes serão encaminhados ao HUAP para investigação de algumas condições forem rastreadas:

doença gordurosa hepática não alcoólica para realização de ultrasom;

ovário policístico; medição dos Hormônios Luteinizante e Folículo Estimulante, testosterona, dihidrotestosterona e ultrasom pélvico;

RX de tórax e eco-cardiograma para diagnóstico sobre alterações identificadas na história e no exame eletrocardiográfico.

4.3.3 Seguimento
As famílias serão acompanhadas com a 1ª re-consulta em 24 meses, quando os procedimentos de consultas serão repetidos. As informações dos atendimentos no Programa Médico de Família, de prontuários em unidades especializadas, prontuários hospitalares dos pacientes internados no período assim como as declarações de óbito serão incorporadas ao banco de dados da pesquisa.

4.4 Classificação das variáveis


4.4.1 Variáveis do Questionário
As perguntas sobre a morbidade referida, auto-avaliação do estado de saúde, necessidade sentida, demanda, acesso e utilização basearam-se nas perguntas do questionário da PNAD (Pesquisa Nacional de Amostra de Domicílios) sobre acesso e utilização de serviços de saúde (IBGE, 1998). Optamos por manter o intervalo de três meses entre o evento relatado e a data do preenchimento do questionário para todas as questões sobre a relação dos adolescentes com os serviços de saúde, porque eles adoecem pouco. Tal período é inferior ao adotado no inquérito National Health Interview Survey Items in the Adult and Child, que é de 12 meses, e superior ao utilizado pela PNAD, que é de 15 dias (IBGE, 1998; NHIS, 2004). Quanto à idade, embora existam estudos mostrando que a confiabilidade é menor quando o respondente é menor de 14 anos, o estudo de Horiwtz e col (2001) suporta a decisão de incluir na pesquisa alunos de 12 e mais anos. Os autores, analisando a validade e a confiabilidade do instrumento Services Assessment for Children and Adolecents (SACA), para usuários de serviços de saúde mental, encontraram confiabilidade boa a excelente quando o instrumento foi administrado em crianças de 11 anos e mais, para uso durante toda a vida e nos últimos 12 meses. Para avaliação de atividades físicas será utilizado o questionário sobre atividade física de lazer que contém perguntas sobre as atividades físicas realizadas nos últimos 15 dias, discriminando a atividade, o número de vezes praticado por semana e o tempo gasto em cada vez (Salles-Costa, et al, 2003). Será utilizado o questionário sobre freqüência alimentar (QFA) proposto e testado por Schieri (1998), aliado ao Registro fotográfico para inquéritos dietéticos - utensílios e porções (Zabotto et al. 1996). Para avaliação do consumo de álcool e tabagismo serão utilizadas as perguntas propostas por Chor (1997). Para avaliação da depressão, qualidade de vida e saúde sexual, serão utilizadas quatro escalas descritas a seguir.       BDI (Beck Depression Inventory) ¨C é a medida de auto-avaliação da depressão mais amplamente utilizada tanto em pesquisa quanto em clínica. A adequação das propriedades psicométricas da versão em português do BDI foi demonstrada em diversos estudos (Gorenstein, 2000). O        SF-36 (Short Form Health Survey) ¨Cé um questionário geral, auto-aplicável, de qualidade de vida, com 36 itens que avaliam as seguintes dimensões: Vitalidade, saúde mental, aspectos sociais e emocionais, dor, aspectos físicos, capacidade funcional e estado geral de saúde. Uma versão em português está disponível tendo sido validada por Cicconelli (1997) ( em uma amostra de pacientes com artrite reumatóide. Foi encontrada reprodutibilidade- coeficiente de correlação de Pearson =.44 à .84 (intra-observador) e .55 à .81 (inter-observador). A Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) foi criada para aferir disfunção sexual (McGahuey et al., 2000). Com cinco perguntas que abordam aspectos relevantes da disfunção sexual (desejo, excitação, lubrificação vaginal, habilidade de chegar ao orgasmo e satisfação com o orgasmo), ela é uma escala curta e fácil de ser respondida. A ASEX afere disfunção sexual de uma maneira bimodal utilizando uma escala do tipo Likert de seis pontos , variando de um (hiperfunção) a seis (hipofunção). O escore final é obtido somando-se as pontuações obtidas em cada questão e comparando-se o resultado com os escores que indicam disfunção sexual. Esse instrumento foi validado, no ano de 2000, para a língua inglesa. Nesse estudo de validação realizado entre portadores de depressão em tratamento, observou-se que a ASEX possuía consistência interna, sendo método válido, confiável e sensível para aferir disfunção sexual. Um estudo recente demonstrou que a versão brasileira da a ASEX é um instrumento bastante sensível para a detecção de disfunção sexual na população estudada.

4.4.2 Medidas antropométricas


Serão medidos peso, altura, circunferência abdominal e circunferência de cintura, medidas de subcutâneas abdominal, tricptal e escapular, medida da massa corporal por bioimpedância , com instrumento validado (Lintsi et al., 2004). O peso será medido utilizando-se balança eletrônica da marca Filizola (modelo PL18), com os alunos sem calçados, usando roupas leves e sem portar objetos pesados. Para a aferição da estatura, uma fita métrica plástica será afixada na parede e a estatura medida com os participantes de meias ou descalços, com os calcanhares juntos e encostados à parede, com a cabeça no plano horizontal, utilizando-se um esquadro de madeira para localização exata da medida na fita. As medidas de circunferência da abdominal e cintura serão tomadas ao nível da crista ilíaca esquerda e no ponto médio da distância entre a crista ilíaca e o último rebordo costal, respectivamente, com fita métrica inextensível com o participante em expiração. Para estatura e cintura serão realizadas três mensurações, tomando-se a média como estimativa.

4.4.3 Medida da pressão arterial


Será medida a pressão com aparelho oscilométrico Omron (validado por O’Brien, 2001), segundo o proposto pela IV Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial . A pressão arterial para os adolescentes será classificada segundo os critérios da Task Force de 2004 (National High Blood Pressure Education Program Working Group on Children and Adolescents, 2004) e para adultos, segundo o VII Joint (Chobanian, 2003).
4.4.4 Eletrocardiograma
O ECG padrão de 12 derivações será realizado em todos os indivíduos de acordo com procedimento padronizado de aquisição de ECG e controle de qualidade (Rautaharju, 1998). Especial atenção será para a posição dos eletrodos no tórax. Todos os eletrocardiogramas serão avaliados pelo laboratório central da Disciplina de Cardiologia da UFF e será interpretado por dois cardiologistas independentes. Uma ficha padrão será utilizada para avaliar as variáveis eletrocardiográficas ¨C ritmo cardíaco, freqüência cardíaca, intervalo PR, duração do QRS, presença de área inativa, presença de bloqueio de Ramo Esquerdo ou Direito de terceiro grau, QTc e análise de repolarização ventricular. Nos eletrocardiogramas anormais serão avaliadas variáveis no ritmo (FA ou Flutter atrial), distúrbios de condução (bloqueio atrioventriculares ¨C BAV - de 1ºgrau, BAV de 2º grau Mobitz I, BAV de 2º grau Mobitz II, BAV de 3º grau, bloqueio do ramo esquerdo ¨C BRE - de 3ºgrau, bloqueio do ramo direito ¨C BRD ¨C de 3ºgrau, hemibloqueio anterior esquerdo ¨C HBAE -, defeitos da condução intraventricular), áreas inativas (presença de ondas Q patológicas, progressão pobre da onda R nas derivações precordiais), alterações na repolarização ventricular (alterações inespecíficas, isquemia sub-endocárdica, isquemia sub-epicárdica, strain, sobrecarga diastólica) ou hipertrofia ventricular esquerda (utilizando o critério de Cornell modificado, segundo Budhwani et al, 2005).
4.1.5 Medidas laboratoriais

As dosagens bioquímicas serão feitas no Laboratório Miguelote Viana e no Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP). Amostras de urina e alícotas de soro serão armazenados em freezer a -80 graus, no serviço de Hematologia do HUAP.


Exames de rotina laboratorial serão realizados em equipamentos de automação no laboratorio Migueleote Viana. Atualmente os exames hematológicos são realizados no equipamento STKS„¥ da Coulter, bioquímicos no equipamento Selecra da Wiener, Tempo e Atividade de Protrombina (TAP) no coagulometro Sigma da DPC Medlab e hormonios no equipamento Immulite 2000 da DPC Medlab.

Os exames não corriqueiros da rotina laboratorial serão realizados por ensaios imunoenzimáticos, utilizando kits obtidos comercialmente:


Kits necessários:
Ensaio empresaNo. de catálogo96 testes Preço US$TNF-ƒÑPhoenix PharmaceuticalsEK-072-28350,00IL-6Phoenix PharmaceuticalsEK-033-31350,00AdiponectinaPhoenix PharmaceuticalsEK-ADI-01350,00BNPPhoenix PharmaceuticalsEK-011-03350,00PAI-1Innovative ResearchIHPAIKT495,00

Ensaios imuno-enzimáticos para citocinas


Materiais necessários: micropipetas, ponteiras, lavadora de placas, papéis toalha, leitora de ELISA com capacidade para 450 a 650 nm.
Execução do ensaio:

Aguardar todos os reagentes atingirem a temperatura ambiente;

Retirar a placa da embalagem, retirando os poços que não serão utilizados;

Pipetar os padrões para a curva;

Pipetar 100 L de amostra em cada poço;

Vedar as plcas e incubar 1h sob agitação constante;

Remover a vedação e descartar totalmente o sobrenadante;Lavar com 300-350 L de tampão de lavagem;

Deixar secar, invertido sobre uma toalha de papel;

Adicionar 100 L de anticorpo anti-humano biotinilado e incubar sob agitação constante por 1 hora;

Lavar 4 vezes como descrito no item 6;

Adicionar 100 L de SA-HRP. Vedar e incubar sob agitação constante por 30 minutos;

Lavar 4 vezes como descrito no item 6;

Adicionar 100 L de solução substrato em cada poço e incubar 15 minutos à temperatura ambiente;

Adicionar 100 L de solução de parada;

Ler imediatamente a 450 nm em leitora de ELISA;

Calcular a concentração da citocina a partir da curva padrão estabelecida em cada ensaio.



4.5 Cálculo amostral e análise estatística
O cálculo amostral para o estudo de agregação familiar foi baseado em Wada e colaboradores (2006) que estudaram agregação familiar de componentes da síndrome metabólica em adultos japoneses e Park e colaborares (2006) que realizaram estudo semelhante em adolescentes coreanos. O OR para hipertensão quando os dois pais apresentavam a condição foi de 1.67, de diabetes de 3.23. Em adolescentes os OR para sobrepeso foi 4.1, para síndrome metabólica como um todo de 4.8. Considerando prevalências na população não exposta de 5% entre os adolescentes e 20% ns população de adultos, para uma significância de 5% e um poder de teste de 80% precisaríamos de amostras que variaram entre 304 expostos e 304 não expostos para verificar a agregação da hipertensão em adultos a 96 , no caso da diabetes. Para os adolescentes a maior amostra necessária foi de 140 expostos e 140 não expostos. Sabemos que em estudo de agregação familiar, por causa da dependência entre as observações temos um aumento do Erro tipo II, havendo diminuição do poder do teste, o que deve ser considerado no momento da amostragem. Optamos por selecionar amostras de 224 filhos para cada condição estudada (hipertensos, diabéticos, hipertensos diabéticos e controles), prevendo 12% de perdas, sabendo que podemos incorrer em erro tipo II principalmente em relação à estimativa da agregação familiar da hipertensão.
O modelo estatístico usualmente empregado em estudos de agregação familiar pressupõe a independência entre as probabilidades de acometimento pela doença de um familiar e de um índice. Visa à aplicação de um modelo estatístico expandido, no qual é previsto que o risco de doença nos filhos variem com o acometimento dos pais, desenvolvido por Wickramaratne (2004). Neste modelo, embora a probabilidade esperada de acometimento entre os filhos de uma mesma família seja considerada constante, esta probabilidade depende do número de pais acometidos pela doença. Assim, a hipótese nula de igual proporção de acometimentos entre filhos de casos (P1) e de controles (P0) é testada não por uma estatística ƒÓ2 padrão, mas por uma ƒÓ2 modificada, na qual prevê-se que a probabilidade de acometimento no filho varie tanto com o número de pais acometidos (y) quanto com o número de filhos (s). No caso de rejeição da hipótese nula, limites de confiança para o risco relativo P1 / P0 podem, então, ser estimados.
Uma vez inferida existência de agregação familiar, a influência de fatores de risco ambientais deve ser analisada, de modo a se tentar compreender a interação entre fatores genéticos e ambientais. Com este objetivo, os riscos relativos passarão a ser estudados estratificando-se os familiares de casos e controles como expostos ou não ao fator ambiental. Neste contexto, pode-se avaliar a possibilidade de a agregação familiar decorrer tão somente de fatores ambientais.
Caso seja demonstrado que a agregação não pode ser explicada apenas por fatores de risco ambientais, o passo seguinte é avaliar quanto desta agregação pode ser atribuído a causas genéticas (Khoury et al., 1993). Uma medida tipicamente utilizada para se responder esta questão é a heritabilidade, definida como a razão entre duas variâncias: aquela atribuível às diferenças genéticas ou alélicas entre indivíduos e aquela referente às diferenças fenotípicas totais na população. No presente sub-projeto, a heritabilidade (h2) será estimada através de um simples modelo de regressão linear entre traços fenotípicos de pais e filhos, sendo denominada “heritabilidade empírica”. O coeficiente de regressão linear (ƒÒ) é considerado tanto como uma ferramenta preditiva quanto como uma medida da redução de variância entre os filhos atribuível ao traço observado em um dos pais (Khoury, 1993). Uma vez que apenas um dos pais foi considerado, a heritabilidade é tomada como o dobro do coeficiente de regressão (h2 = 2ƒÒ).
Também será realizado um modelo de Cox considerando a idade dos participantes como tempo de exposição.

Todos os procedimentos matemáticos e estatísticos serão implementados utilizando-se o pacote estatístico R (www.cran.org), uma ferramenta computacional bastante poderosa e de disponibilidade gratuita.


Para análise da associação marcadora inflamatórios, de disfunção endotelial e da hemostasia, componentes da síndrome metabólica e alterações renais, hepáticas e cardíacas as análises estatísticas estão descritas a seguir. Os dados referentes às variáveis contínuas com distribuição normal serão expressos em médias e desvio padrão comparados com o teste t de Student e, quando possível, será estimada a correlação de Pearson. No caso de distribuições não paramétricas serão usados os testes de Mann-Whitney ou Kruskal-Wallism e o coeficiente de correlação de Spearman. Para as variáveis dicotômicas será usado o teste do ƒÓ2 com teste exato de Fisher, quando necessário e o teste do ƒÓ2 para tendência. Utilizaremos a regressão logística para o cálculo de OR ajustadas para variáveis de confusão.

4.6 Considerações metodológicas


Um estudo familiar com hipóteses genéticas geralmente se inicia com a identificação de um grupo de casos índices (proband) com a desordem, e a comparação daqueles sem a desordem. Aplicando a lógica usual de um desenho caso-controle, cada caso-índice é um caso ou controle. Aplicando a lógica usual de um desenho de coorte, cada caso-índice define uma exposição. As coortes são compostas dos familiares expostos a genes e ao ambiente familiar das pessoas afetadas e não afetadas, compondo os expostos e não expostos, respectivamente. Assim o mesmo conjunto de dados pode ser analisado como um estudo caso-controle ou um estudo de coorte. É interessante notar que, a antecedência da exposição, quando se pretende isolar o componente genético, está sempre garantida. Para as hipóteses relacionadas à influencia de fatores ambientais e à interação entre fatores genéticos e familiares, inferências causais fortes há necessidade que a antecedência da exposição em relação ao início da doença seja claramente estabelecida no estudo (Susser et ali 1989).
Um do limites do desenho aqui adotado é que os casos são identificados em locais onde estão sendo tratados, não representando, portando, a totalidade os casos (Susser et ali 1989). Tal limite é minimizado com o desenho aqui proposto. No Programa Médico de Família é feito cadastro dos moradores adscritos com coleta de rápida história patológica pregressa. Para aqueles moradores que não são encontrados, há o relato do familiar. A condição de hipertensão ou diabetes é identificada no cadastro, mesmo que este morador não compareça à consulta agendada para confirmação do diagnóstico. Esse cadastro é que originou o “censo” a partir do qual foram selecionados aleatoriamente os casos e controles (moradores não incluídos nos cadastros de hipertensos e/ou diabéticos) da presente pesquisa.
Esse desenho de estudo está sujeito a um viés de identificação (ascertainment bias) pois há maior probabilidade de inclusão de índices com agregação familiar. Esse viés deverá ser considerado na discussão dos dados pois leva à superestimação do efeito da agregação familiar.
Outro viés a ser considerado é o de classificação pois os atributos dependem de fatores familiares: tamanho da família, relações biológicas com o caso índice, distribuição das idades dos familiares, assim como a prevalência da desordem (Khoury, 1993). Para tentar minimizar esse viés, estabelecemos que serão incluídos de um a três filhos de cada família e será realizada análise com o modelo de Cox que leva em consideração o tempo de exposição de cada membro (tempo de vida).
5. Considerações éticas

O Projeto foi enviado para a comissão de ética e foi pré-aprovado. Todos os participantes assinarão o consentimento livre e esclarecido (anexo 5).

6. Cronograma para o estudo de base

AtividadeTempoSituaçãoIdentificação dos casos índices Mês 1 (03/06)RealizadoTreinamento dos participantesMês 2 (04/06)RealizadoProjeto piloto para teste dos instrumentos e estudo de viabilidade técnicaMês 3 (05/06)RealizadoSeleção aleatória dos participantes, convite para participação na pesquisa/substituiçãoMês 3a Mês 16Em realização1ª consulta e coleta de sangue para bioquímica (consultar anexo 6)Mês 05 a mês 17A realizar2ª consulta para entrega de exames e 2ª medida de pressão arterialMês 05 a mês 18A realizarEntrada das informações no computador Mês 03 a mês 19A realizarAnálise estatística Mês 10 e mês 20A realizarElaboração de relatóriosMês 11 e mês 21-22A realizarDivulgação dos resultados do estudo de baseMês 12 a 24A realizar

7. Equipe para o estudo de base

7.1 Pesquisadores doutores


Edna Massae Yokoo - Instituto da Comunidade ¨C UFF ¨C Colaboradora do Mestrado em Ciências Médicas e Professora do Mestrado em Saúde Pública da Universidade Federal do Mato Grosso.

Evandro Tinoco Mesquita ¨C Faculdade de Medicina ¨C Professor da Pós- graduação em Ciências Cardiológicas

Georgina Severo Ribeiro ¨C Faculdade de Medicina ¨C UFF _ Professora do Programa de Pós-graduação em Patologia

Gilberto Perez Cardoso ¨C Faculdade de Medicina ¨C UFF - Professor do Mestrado em Ciências Médicas e da Pós- graduação em Ciências Cardiológicas

Hye Chung Kang - Faculdade de Medicina ¨C UFF ¨C Professora do Programa de Pós-graduação em Patologia

Jocemir Ronaldo Lugon - Faculdade de Medicina ¨C UFF - Professor do Mestrado em Ciências Médicas e da Pós- graduação em Ciências Cardiológicas

Maria Luiza Garcia Rosa - Instituto da Comunidade ¨C UFF ¨C Professora do Mestrado em Ciências Médicas e Pós- graduação em Ciências Cardiológicas

Maurício Cagy - Instituto da Comunidade ¨C UFF ¨C Professor do Mestrado em Ciêncas Médicas

Mauro Mendlowicz - Instituto da Comunidade ¨C UFF ¨C Professor colaborador do Mestrado em Ciêncas Médicas

Rubens Antunes da Cruz Filho - Faculdade de Medicina ¨C UFF ¨C Professor colaborador do Mestrado em Ciêncas Médicas

Salim Kanaan - Faculdade de Medicina ¨C UFF

Vânia Matos Fonseca - Instituto da Comunidade ¨C UFF ¨C Professora colaboradora do Mestrado em Ciêncas Médicas e Professora do Mestrado em Saúde da Mulher e da Crinaça IFF/Fiocruz.

7.2 Pesquisadora da Fundação Municipal de Saúde de Niterói

Verônica Alcoforado - Fundação Municipal de Saúde de Niterói



7.3 Candidatos a mestres e temas de pesquisa
NomeProfissãoTemas de pesquisaAline Barreto NeryNutricionistaFreqüência alimentar em famílias e diferenças na agregação familiar da hipertensãoAna Odete AntunesEnfermeiraAdesão ao tratamento em diabetesAngela Maria TiengoMédica de famíliaPrevalência de Síndrome Metabólica e Contagem de células brancasCarlos Hideki KawaharaMédico de famíliaAgregação familiar da síndrome metabólica em adolescentesClaudia Patrícia de AlmeidaNutricionistaFreqüência alimentar em famílias de hipertensos, diabéticos e controlesCristiane Avelino DiasNutricionistaFreqüência alimentar em famílias e diferenças na agregação familiar da obesidadeFátima RohenFarmacêuticaAssociação entre alteração do TSH e agregação familiar em hipertensãoFernanda Neves Pinto Di CandiaNutricionistaFreqüência alimentar em famílias e diferenças na agregação familiar da diabetesGilberto de Miranda BarbosaMédicoAssociação entre alteração do TSH e agregação familiar em diabetesHelena Barreto ArueiraMédica de famíliaAlterações eletrocardiográficas na síndrome metabólicaJosé Augusto RiffanMédico de famíliaTroponinas circulantes na síndrome metabólicaJulciney Trindade FortesMédico de famíliaFatores de risco metabólico e Lesão renal em indivíduos com sobrepesoLuciana Justo BeserraNutricionistaFreqüência alimentar em adolescentes e prevalência de pré-hipertensãoMarcio Medeiros GroberioMédico de famíliaAssociação exercício físico, marcadores inflamatórios e componentes da SMMarcos da Silva CaetanoMédico de famíliaPAI-1 em filhos de diabéticos Maria Angélica Duarte SilvaAssistente SocialQualidade de vida e síndrome metabólicaOlavo de Souza CostaMédicoAgregação familiar e diabetesPatricia Martins Ramos FonsecaMédica de famíliaAgregação familiar e hipertensãoPatricia Ribeiro SM TeixeiraMédica de famíliaAgregação familiar - obesidade e depressãoPhillip OliveiraMédico de famíliaMarcadores inflamatórios em filhos de portadores da síndrome metabólica/controlesRachel FilgueirasMédicaMicroalbuminúria e síndrome metabólicaRafael Tinoco PalatnicMédicoMarcadores de lesão miocárdica na síndrome metabólicaRaquel Medeiros LisbôaMédicaComprometimento Hepático na Síndrome MetabólicaRogerio PedrotiMédicoMarcadores inflamatórios na hipertensãoRosane Petrelle FícaraMédica de famíliaMarcadores inflamatórios em mulheres pré e pós menopausaTerezinha BaptistaMédica de famíliaUricemia e síndrome metabólicaTerezinha Célia ZanattaMédica de famíliaAdesão ao tratamento da hipertensãoAline Barreto NeryNutricionistaFreqüência alimentar em famílias e diferenças na agregação familiar da hipertensão7.4 Alunos de graduação

Vincularam-se à pesquisa, tendo participado de uma visita piloto 51 alunos de graduação de medicina (do 2º ao 10º período) 4 alunas de pós graduação de nutrição e uma aluna de enfermagem. Cada aluno escolheu um tema de pesquisa (parte descritiva) e muitos já estão trabalhando com os candidatos ao mestrado.


8. Orçamento para o estudo de base

9. Bibliografia


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