Resumo das características do medicamento nome do medicamento



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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
1. NOME DO MEDICAMENTO
5 mg + 12,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de cilazapril e 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente (s):


Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.



4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
está indicado no tratamento da hipertensão nos doentes adultos cuja pressão arterial não foi estabilizada com a administração isolada de cilazapril.
4.2 Posologia e modo de administração
Posologia

A dose de é de um comprimido (5,0 mg de cilazapril e 12,5 mg de hidroclorotiazida) administrado uma vez por dia.

Uma vez que a ingestão de alimentos não tem influência clinicamente significativa na absorção, pode ser administrado antes ou após a refeição. A dose deve ser sempre administrada à mesma hora do dia. Os comprimidos não devem ser mastigados ou esmagados e devem ser sempre engolidos com um copo de água.
Doentes com compromisso renal

Quando a terapêutica diurética concomitante é necessária em doentes com compromisso renal grave, é preferível associar ao cilazapril um diurético de ansa em vez de uma tiazida. Por conseguinte, não está recomendado em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.3).


Doentes com cirrose hepática

É necessária a titulação cuidadosa de dose de cada componente individual nos doentes com cirrose hepática que necessitem de tratamento com cilazapril e hidroclorotiazida, visto que pode ocorrer hipotensão significativa em doentes com cirrose hepática tratados com doses habituais de inibidores da ECA (ver secção 4.4).


Idosos

Nos ensaios clínicos, a eficácia e tolerabilidade da administração concomitante de cilazapril e da hidroclorotiazida foi similar em ambos os doentes hipertensos idosos e jovens, embora os dados farmacocinéticos revelem que a depuração de ambos os componentes tenha sido reduzida nos doentes idosos (ver secção 5.2).


População pediátrica

A segurança e eficácia de não foram estabelecidas em crianças e adolescentes menores de 18 anos. Por conseguinte, não se recomenda a administração de nesta população.



4.3 Contraindicações
- Hipersensibilidade ao cilazapril, outros inibidores da ECA, hidroclorotiazida, outros diuréticos tiazídicos, sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes de .

- História de angioedema associado a terapêutica prévia com inibidor da ECA.

- Angioedema idiopático ou hereditário.

- Compromisso renal (depuração da creatinina <30 ml/min/1,73 m2) ou anúria

- Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Gravidez

Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a manutenção do tratamento com inibidor da ECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez é limitada. As tiazidas atravessam a barreira placentária e podem estar associadas a icterícia neonatal, trombocitopenia e anomalias dos eletrólitos. As reduções do volume sanguíneo materno podem também afetar de forma adversa a perfusão placentária. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestativo, hipertensão da gravidez ou pré-eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no tratamento da hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra terapêutica.


Hipotensão

Os doentes apenas devem iniciar o tratamento com depois de estarem estabilizados com cada componente administrado individualmente na mesma dose do medicamento.


Os inibidores da ECA podem causar hipotensão grave, especialmente no início do tratamento. A hipotensão associada à primeira dose é mais provável que ocorra nos doentes em que o sistema renina-angiotensina-aldosterona está ativado, tais como na hipertensão renovascular ou outras causas de hipoperfusão renal, depleção de sódio ou volume, ou tratamento prévio com outros vasodilatadores. Estas condições podem coexistir, particularmente na insuficiência cardíaca grave.
A hipotensão deve ser tratada colocando o doente em posição supina e com expansão de volume. Após a reposição de volume, a administração de cilazapril pode ser retomada, mas com uma dose menor ou descontinuada se a hipotensão persistir.
Os doentes de risco devem começar o tratamento com cilazapril sob supervisão médica, com uma dose inicial baixa e titulação cuidadosa. Se possível, a terapêutica diurética deve ser descontinuada temporariamente.
Deve ser tomada precaução semelhante nos doentes com angina de peito ou doença cerebrovascular, pois nestes doentes a hipotensão pode causar isquémia miocárdica ou cerebral.
Compromisso renal

está contraindicado em doentes com depuração da creatinina <30 ml/min/1,73 m2. Nos doentes com compromisso renal ligeiro, a dose de cilazapril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina. A monitorização de rotina do potássio e creatinina faz parte da prática clínica habitual em doentes com compromisso renal.
Os inibidores da ECA estabeleceram efeitos nefroprotectores, mas podem causar o compromisso reversível da função renal na condição de perfusão renal reduzida, quer devida a estenose bilateral da artéria renal, insuficiência cardíaca congestiva grave, depleção de volume, hiponatremia ou elevadas doses de diuréticos, e em doentes em tratamento com AINEs. As medidas preventivas incluem o início da terapêutica com doses muito baixas dos inibidores da ECA, a titulação cuidadosa da dose e a interrupção ou suspensão temporária de diuréticos.
Em doentes com estenose da artéria renal, a ativação do sistema da renina-angiotensina-aldosterona contribui para manter a perfusão renal através da constrição da arteríola eferente. Deste modo, o bloqueio da formação da angiotensina II, e possivelmente também um aumento da formação da bradiquinina, provoca vasodilatação arteríolar eferente, resultando na redução da pressão da filtração glomerular. A hipotensão contribui adicionalmente para a redução da perfusão renal (ver secção 4.4 “Hipotensão”). Tal como com outros agentes que atuem no sistema renina-angiotensina, existe um risco aumentado de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda, quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com cilazapril. Por conseguinte, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal, o tratamento deve ser interrompido.
Hipersensibilidade/angioedema

O angioedema tem sido associado aos inibidores da ECA, com uma incidência reportada de 0,1-0,5%. O angioedema devido aos inibidores da ECA pode apresentar-se como episódios recorrentes de tumefação facial, que cessa com a suspensão, ou como edema orofaríngeo agudo com obstrução das vias aéreas, o qual requere tratamento de emergência e pode colocar a vida em risco. Uma forma variante é o angioedema do intestino, o qual tende a ocorrer dentro das primeiras 24-48 horas de tratamento. O risco de angioedema aparenta ser superior em doentes de raça negra do que nos doentes de raça não negra. Os doentes com história de angioedema não relacionado com inibidores da ECA podem apresentar um risco mais elevado.


Anafilaxia

Hemodiálise

Ocorreu anafilaxia em doentes em diálise com membranas de elevado fluxo (ex. AN 69) em tratamento com inibidores da ECA. Deve ser considerada a utilização de um tipo diferente de membrana de diálise ou de uma classe diferente de anti-hipertensores nestes doentes.



Aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL)

Os doentes em tratamento com inibidores da ECA durante a aférese de LDL com sulfato de dextrano desenvolveram anafilaxia ameaçadora de vida. Isto pode ser evitado, suspendendo temporariamente a terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aférese.


Dessensibilização

Podem ocorrer reações anafiláticas em doentes em terapêutica de dessensibilização com veneno de vespa ou de abelha e que se encontrem sob tratamento com um inibidor da ECA. O tratamento com cilazapril deve ser interrompido antes do início da terapêutica de dessensibilização, e não deve ser substituído por um beta bloqueante.


Afeções hepáticas

Foram notificados casos isolados de afeções da função hepática, tais como valores aumentados das provas funcionais do fígado (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, gama GT) e hepatite colestática com ou sem necrose, em doentes tratados com cilazapril. Os doentes que desenvolvam icterícia ou elevações pronunciadas dos enzimas hepáticos devem interromper o e receber acompanhamento médico adequado.


Em doentes com cirrose hepática (mas sem ascites) que requerem terapêutica para a hipertensão, o cilazapril deve ser iniciado com uma dose inferior e com especial precaução, porque pode ocorrer hipotensão significativa (ver secção 4.2). Nos doentes com ascites, a administração de cilazapril não está recomendada.
A utilização de tiazidas em doentes com cirrose pode precipitar a encefalopatia hepática resultante de pequenas alterações no equilíbrio de líquidos e eletrólitos.

Neutropenia

A neutropenia e agranulocitose foram raramente associadas aos inibidores da ECA e tiazidas, especialmente em doentes com insuficiência renal ou vasculopatia colagénica e em doentes a fazerem terapêutica imunossupressora. Recomenda-se a monitorização periódica do número de leucócitos nestes doentes.


Eletrólitos séricos

A função renal e os eletrólitos devem ser monitorizados em todos os doentes em tratamento com .


Os inibidores da ECA podem causar hipercaliemia devida à supressão da aldosterona. O efeito não é geralmente significativo em doentes com função renal normal. No entanto, pode ocorrer hipercaliemia em doentes com função renal insuficiente e/ou em doentes que tomem suplementos de potássio (incluindo substitutos do sal).
As tiazidas aumentam a excreção de potássio e podem causar hipocaliemia. A hipocaliemia pode também ocorrer em doentes em tratamento com , embora com menor extensão do que o observado em doentes tratados com tiazidas em monoterapia. As tiazidas podem também causar hiponatremia e desidratação. O risco de hiponatremia é maior em mulheres, em doentes com hipocaliemia ou baixa ingestão de sal/soluto e nos idosos. As tiazidas podem diminuir a excreção urinária de cálcio e causar a elevação dos níveis séricos de cálcio, devendo ser interrompidas antes da realização dos testes da função paratiroideia.
Diabetes

A administração de inibidores da ECA em doentes com diabetes pode potenciar a redução da glicemia pelos agentes hipoglicemiantes orais ou pela insulina, especialmente em doentes com compromisso renal. As tiazidas podem opor-se à redução da glicemia pelos agentes hipoglicemiantes orais ou pela insulina e precipitar a diabetes em doentes de risco. Os níveis de glicemia devem ser monitorizados cuidadosamente durante o início do tratamento de cada componente de .


Outras afeções metabólicas

As tiazidas podem aumentar o nível sérico do ácido úrico e precipitar a gota aguda. Deste modo, deve ser utilizado com precaução em doentes com história de gota.


deve ser utilizado com precaução em doentes com porfiria.
Cirurgia/anestesia

Os agentes anestésicos que diminuam a pressão arterial podem causar hipotensão em doentes em tratamento com inibidores da ECA. A hipotensão nesta condição pode ser corrigida com a expansão de volume.


Estenose da aorta/cardiomiopatia hipertrópica

Os inibidores da ECA devem ser utilizados com precaução em doentes com afeções cardíacas obstrutivas (por ex. estenose mitral, estenose da aorta, cardiomiopatia hipertrópica), uma vez que o débito cardíaco não pode aumentar para compensar a vasodilatação sistémica, e existe o risco de hipotensão grave.


Intolerância à lactose

Devida à presença de lactose mono-hidratada, os doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
Etnicidade

Os inibidores da ECA são menos efetivos como anti-hipertensores em doentes de raça negra. Estes doentes possuem também um risco mais elevado de angioedema.


4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Interações relacionadas principalmente com o cilazapril

Lítio

Foram notificadas toxicidade e aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. A utilização concomitante de diuréticos tiazídicos pode aumentar o risco de toxicidade do lítio e agravar o já existente risco aumentado de toxicidade do lítio com inibidores da ECA.

A utilização de cilazapril com lítio não é recomendada, mas caso a associação seja necessária, deve ser realizada a monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio.
Outros agentes anti-hipertensores

Pode observar-se um efeito aditivo quando é administrado em associação com outros agentes anti-hipertensores.


Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio

Embora o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliemia em alguns doentes tratados com cilazapril. Os diuréticos poupadores de potássio (por ex. espironolactona, amilorida ou triamtereno), suplementos de potássio ou os substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos do potássio sérico. Por conseguinte, a associação de cilazapril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). Caso a utilização concomitante seja indicada devido a hipocaliemia observada, estes devem ser administrados com precaução e o potássio sérico deve ser monitorizado frequentemente.


Diuréticos (tiazidas ou diuréticos da ansa)

O tratamento prévio com elevadas doses de diuréticos pode resultar em depleção de volume e risco de hipotensão quando a terapêutica com cilazapril é iniciada (ver secção 4.4). Os efeitos hipotensivos podem ser reduzidos através da descontinuação do diurético, pelo aumento do volume ou da ingestão de sal ou pelo início da terapêutica com uma dose baixa de cilazapril.


Antidepressivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/narcóticos

A utilização concomitante de determinados medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode resultar no aumento da redução da pressão arterial (ver secção 4.4).


Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) incluindo aspirina ≥ 3 g/dia

Quando os inibidores da ECA são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (isto é, ácido acetilsalicílico em regimes de doses anti-inflamatórias, inibidores da COX-2 e AINEs não seletivos), pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. A utilização concomitante dos inibidores da ECA e AINEs pode levar a um risco aumentado de agravamento da função renal, incluindo possível insuficiência renal aguda e um aumento do potássio sérico, especialmente em doentes com função renal deficiente pré-existente. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ter-se em consideração a monitorização da função renal após o início da terapia concomitante, e de forma periódica, posteriormente.


Simpaticomiméticos

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensores dos inibidores da ECA.


Antidiabéticos

Os estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante dos inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais) pode causar um aumento do efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicemia. Este fenómeno parece ocorrer com maior probabilidade durante as primeiras semanas do tratamento combinado e em doentes com compromisso renal.


Ouro

Raramente foram notificadas reações nitritóides (os sintomas incluem afrontamento facial, náuseas, vómitos e hipotensão) em doentes em terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e terapia concomitante com inibidores da ECA.


Outros

Não se observaram interações clinicamente significativas quando o cilazapril foi administrado concomitantemente com digoxina, nitratos, anticoagulantes cumarínicos e bloqueadores dos recetores H2.


Interações relacionadas principalmente com a hidroclorotiazida

Digoxina

Uma vez que pode ocorrer hipocaliemia induzida por tiazidas durante a terapêutica com , e que esta pode aumentar o risco de arritmia associado à terapia com digoxina, recomenda-se a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio.


Medicamentos que podem provocar torsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deve ser administrada com precaução quando um doente é tratado simultaneamente com medicamentos que podem provocar torsades de pointes, tais como:


 Antiarrítmicos da classe IA (por exemplo quinidina, hidroquinidina, disopiramida)

 Antiarrítmicos da classe III (por exemplo amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

 Alguns antipsicóticos (por exemplo tioridazina, clorpromazina, trifluoperazina, sulpirida, tiaprida, haloperidol, droperidol)

 Outros medicamentos (por exemplo bepridilo, cisaprida, difemanil, halofantrina, cetanserina, pentamidina, terfenadina).


Relaxantes musculares não despolarizantes

Os relaxantes musculares não despolarizantes não devem ser administrados simultaneamente, devido à possível intensificação e prolongamento do efeito relaxante muscular.


Sais de cálcio e vitamina D

A administração simultânea de hidroclorotiazida com vitamina D ou sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico.


Colestiramina/colestipol

A colestiramina e o colestipol reduzem a absorção da hidroclorotiazida.


Anticolinérgicos

A utilização concomitante de anticolinérgicos (por exemplo atropina, biperideno) pode aumentar a biodisponibilidade da hidroclorotiazida devido à redução da mobilidade gastrointestinal e diminuição do esvaziamento gástrico.


Amantadina

A administração simultânea de amantadina e hidroclorotiazida pode aumentar as reações adversas possíveis da amantadina.


Fármacos citotóxicos (por exemplo metotrexato, ciclofosfamida)

A administração simultânea de hidroclorotiazida e fármacos citotóxicos pode diminuir a eliminação do fármaco citotóxico e aumentar consequentemente o risco de desenvolvimento de mielodepressão.


Meios de contraste contendo iodo

Em caso de desidratação provocada pela hidroclorotiazida, existe um risco aumentado de compromisso renal agudo, particularmente quando são administradas doses maiores de meios de contraste contendo iodo.


Ciclosporina

A administração simultânea de ciclosporina e hidroclorotiazida pode aumentar o risco de desenvolvimento de hiperuricemia e complicações do tipo gota.


4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez

A utilização de inibidores da ECA como o cilazapril não é recomendada durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). A utilização dos inibidores da ECA como o cilazapril é contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).


A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez não foi conclusiva; no entanto, um pequeno aumento do risco não pode ser excluído. A não ser que a manutenção do tratamento seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa.
A exposição à terapêutica com inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia). No caso da exposição aos inibidores da ECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Lactentes, cujas mães estiveram expostas a inibidores da ECA, devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).
A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez é limitada. As tiazidas atravessam a barreira placentária e podem estar associadas a icterícia neonatal, trombocitopenia e anomalias dos eletrólitos. As reduções do volume sanguíneo materno podem também afetar de forma adversa a perfusão placentária. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestativo, hipertensão da gravidez ou pré-eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no tratamento da hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra terapêutica.
Amamentação

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de durante o aleitamento, este medicamento não é recomendado, sendo preferíveis terapêuticas alternativas com melhores perfis de segurança estabelecidos durante o aleitamento, especialmente na amamentação de recém-nascidos ou bebés pré-termo.


Fertilidade

Não foram conduzidos estudos pré clínicos sobre o efeito da combinação fixa de cilazapril e hidroclorotiazida na fertilidade.


4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Quando conduzir e utilizar máquinas, deve ter-se em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas e fadiga durante o tratamento com (ver secções 4.4 e 4.8)
4.8 Efeitos indesejáveis
Sumário do perfil de segurança
Os efeitos adversos atribuídos ao fármaco mais frequentes observados em doentes tratados com inibidores da ECA são a tosse, a erupção cutânea e a disfunção renal. A tosse é mais frequente em mulheres e em não fumadores. Quando o doente consegue tolerar a tosse, pode ser aceitável continuar o tratamento. Em alguns casos, a redução da dose pode ajudar. Os acontecimentos adversos relacionados com o tratamento que requerem a interrupção do tratamento ocorrem em menos de 5% dos doentes tratados com inibidores da ECA em monoterapia.
Os efeitos adversos atribuídos ao fármaco mais frequentes observados em doentes tratados com tiazidas em monoterapia são as tonturas. Algumas anomalias metabólicas e bioquímicas associadas aos diuréticos tiazídicos aparentam ser atenuadas pela coadministração de cilazapril. Os efeitos adversos relacionados com o tratamento que requerem a interrupção do tratamento ocorrem em cerca de 0,1% dos doentes tratados com tiazidas em monoterapia.
O risco global das reações adversas devido ao tratamento com é semelhante ao obervado em doentes tratados com cilazapril em monoterapia.
Lista tabelada das reações adversas
A lista seguinte de reações adversas deriva dos ensaios clínicos e dos dados pós-comercialização e inclui reações adversas medicamentosas observadas em doentes tratados com cilazapril e/ou outros inibidores da ECA em monoterapia, hidroclorotiazida e/ou outros diuréticos tiazídicos em monoterapia e em doentes tratados com a terapia combinada. As estimativas da frequência são baseadas na proporção de doentes que notificaram cada reação adversa durante os ensaios clínicos com que incluíram uma população total combinada de 1.097 doentes. As reações adversas que não foram observadas durante os ensaios clínicos com , mas que foram notificadas em associação com qualquer dos componentes em monoterapia ou com outros inibidores da ECA ou diuréticos tiazídicos, ou derivadas de relatos de casos pós-comercialização, são classificadas como “pouco frequentes” (< 1/100). A categoria “pouco frequentes” inclui as reações adversas “raras” ( 1/10.000 e < 1/1.000) e “muito raras” (< 1/10.000), as quais poderão ser utilizadas em alguns RCMs de outros produtos.
As categorias de frequência são:
Muito frequentes ≥ 1/10

Frequentes ≥ 1/100 e < 1/10

Pouco frequentes < 1/100
Reações adversas com cilazapril
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes

Neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia.


Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes

Angioedema (pode envolver a face, lábios, língua, laringe ou trato gastrointestinal (ver secção 4.4), anafilaxia (ver secção 4.4), síndrome do tipo lúpus (sintomas podem incluir vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpos antinucleares positivos, taxa de sedimentação eritrocitária aumentada, eosinofilia e leucocitose)


Doenças do sistema nervoso
Frequentes

Cefaleia
Pouco frequentes

Disgeusia, isquemia cerebral, acidente isquémico transitório, AVC isquémico, neuropatia periférica
Cardiopatias
Pouco frequentes

Isquemia miocárdica, angina de peito, taquicardia, palpitações, enfarte do miocárdio, arritmia


Vasculopatias
Frequentes

Tonturas
Pouco frequentes

Hipotensão, hipotensão postural (ver secção 4.4). Os sintomas de hipotensão podem incluir síncope, fraqueza, tonturas e insuficiência visual.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes

Tosse
Pouco frequentes

Dispneia, broncoespasmo, rinite, doença pulmonar intersticial, bronquite, sinusite
Doenças gastrointestinais
Frequentes

Náuseas
Pouco frequentes

Boca seca, estomatite aftosa, diminuição do apetite, diarreia, vómitos, glossite, pancreatite
Afeções hepatobiliares
Pouco frequentes

Provas funcionais do fígado anormais (incluindo transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, gama GT), hepatite colestática com ou sem necrose


Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes

Erupção cutânea, erupção cutânea maculopapulosa, dermatite psoriasiforme, psoríase (exacerbação), líquen plano, dermatite exfoliativa, urticária, eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, penfigóide bolhoso, pênfigo, sarcoma de Kaposi, vasculite/púrpura, reações de fotossensibilidade, alopécia, onicólise


Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes

Cãibras musculares, mialgia, artralgia


Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes

Compromisso renal, insuficiência renal aguda (ver secção 4.4), creatininemia aumentada, ureia no sangue aumentada, hipercaliemia, hiponatremia, proteinúria, síndrome nefrótica, nefrite


Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes

Disfunção sexual, ginecomastia


Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes

Fadiga
Pouco frequentes

Suor em excesso, afrontamento, astenia, perturbação do sono
Reações adversas com hidroclorotiazida
Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes

Trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea, neutropenia


Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes

Hipersensibilidade (angioedema, anafilaxia), síndrome do tipo Lúpus



Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes

Hipocaliemia, hiponatremia, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipocalciuria, hipovolemia/desidratação, alcalose metabólica, hiperglicemia, hiperuricemia, gota, hipercolesterolemia (colesterol total, LDL e VLDL aumentado), hipertrigliceridemia.


Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes

Perturbação do sono, depressão


Doenças do sistema nervoso
Frequentes

Tonturas
Pouco frequentes

Estado confusional
Afeções oculares
Pouco frequentes

Hipossecreção lacrimal, insuficiência visual, xantopsia


Cardiopatias
Pouco frequentes

Arritmia
Vasculopatias


Pouco frequentes

Hipotensão


Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes

Pneumonite intersticial, edema pulmonar agudo


Doenças gastrointestinais
Frequentes

Náuseas
Pouco frequentes

Boca seca, sialoadenite, perda de apetite, pancreatite
Afeções hepatobiliares
Pouco frequentes

Icterícia colestática


Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Pouco frequentes

Erupção cutânea, fotosensibilidade, pseudoporfiria, vasculite cutânea


Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes

Cãibras musculares


Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes

Nefrite intersticial, compromisso renal


Doenças dos órgãos genitais e da mama
Pouco frequentes

Disfunção sexual


Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes

Fadiga
Descrição de reações adversas selecionadas


A hipotensão e a hipotensão postural podem ocorrer quando se inicia o tratamento ou se aumenta a dose, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4).
O compromisso renal e a insuficiência renal aguda são mais prováveis em doentes com insuficiência cardíaca grave, estenose da artéria renal, anomalias renais pré-existentes ou depleção de volume (ver secção 4.4).
Os acontecimentos de isquemia cerebral, acidente isquémico transitório e AVC isquémico notificados raramente em associação com inibidores da ECA podem estar relacionados com a hipotensão em doentes com doença cerebrovascular subjacente. Da mesma forma, a isquemia miocárdica pode estar relacionada com a hipotensão em doentes com doença isquémica cardíaca subjacente.
Pode ocorrer hipocaliemia em doentes em tratamento com , embora menos frequentemente do que em doentes tratados com tiazidas em monoterapia.
O risco de hiponatremia é maior em mulheres, em doentes com hipocaliemia ou baixa ingestão de sal/soluto e nos idosos.
A função renal e os eletrólitos devem ser monitorizados em todos os doentes em tratamento com .
A cefaleia é um evento adverso frequentemente notificado, embora a sua incidência seja superior em doentes a receber placebo do que em doentes tratados com cilazapril + hidroclorotiazida.

A frequência das reações adversas atribuídas ao cilazapril ocorridas em doentes tratados com terapia de associação (cilazapril + hidroclorotiazida), pode diferir da observada em doentes tratados com cilazapril em monoterapia. As razões incluem (i) diferenças entre as populações alvo tratadas com terapia de associação (cilazapril + hidroclorotiazida) e monoterapia (cilazapril) (ii) diferenças na dose de cilazapril, e (iii) efeitos específicos da terapia de associação.


4.9 Sobredosagem
Estão disponíveis dados limitados de sobredosagem em seres humanos.
Os sintomas associados a sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, perturbações dos eletrólitos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.
A sobredosagem com hidroclorotiazida pode provocar retenção urinária aguda em doentes predispostos (por exemplo hiperplasia da próstata).
O tratamento recomendado para a sobredosagem com é a perfusão intravenosa de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Caso ocorra hipotensão, o doente deve ser colocado na posição de choque. Se disponível, o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas intravenosas pode também ser considerado.
A terapêutica com pacemaker é indicada na bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, os eletrólitos séricos e as concentrações de creatinina devem ser continuamente monitorizados.
Se indicado, o cilazaprilato, a forma ativa do cilazapril, pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver secção 4.4).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 - Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina.

Código ATC: C09BA08


Mecanismo de ação

é uma associação de cilazapril e hidroclorotiazida. Os efeitos anti-hipertensores da associação de cilazapril e hidroclorotiazida são aditivos, resultando numa redução da pressão arterial e percentagem de resposta satisfatória em doentes hipertensos superiores às que se obtêm com qualquer um deles administrado isoladamente.
O cilazapril é convertido no seu metabolito ativo, o cilazaprilato, um inibidor específico de ação prolongada da ECA que suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e, consequentemente, a conversão da angiotensina I inativa em angiotensina II, a qual é um potente vasoconstritor. Nas doses recomendadas, o efeito de cilazapril em doentes hipertensos mantém-se durante 24 horas.
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico que atua através da expulsão de fluidos e diminuição da pressão arterial por inibição de substâncias que aumentam a reabsorção tubular de sódio no segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária de sódio e cloro e, em menor grau, a excreção de potássio e de magnésio, aumentando a diurese e exercendo um efeito anti-hipertensor. A utilização deste fármaco aumenta a atividade da renina plasmática e a secreção de aldosterona, resultando na diminuição do potássio sérico.
Estudos clínicos/eficácia

Os estudos realizados com terapia de associação (cilazapril + hidroclorotiazida) demonstraram que a administração uma vez por dia de várias doses da associação de cilazapril e hidroclorotiazida reduzem a pressão arterial sistólica e diastólica comparativamente a placebo, durante 24 horas após a administração da dose, de forma estatisticamente e clinicamente significativas. A combinação de várias doses origina uma redução da pressão arterial superior à de qualquer um dos dois componentes isolados. Nos doentes que não respondem à administração de 5 mg de cilazapril em monoterapia, a adição de uma dose baixa de 12,5 mg de hidroclorotiazida uma vez por dia, melhora substancialmente a resposta ao tratamento. A associação é efetiva independentemente da idade, género e raça.


5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção

O cilazapril é eficientemente absorvido após administração por via oral de e é rapidamente convertido por clivagem da esterificação, na forma ativa, o cilazaprilato. A biodisponibilidade do cilazaprilato proveniente do cilazapril administrado por via oral, calculada a partir do fármaco recuperado na urina, é de aproximadamente 60%. As concentrações plasmáticas máximas do cilazaprilato obtêm-se consistentemente dentro de 2 horas.


A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida após administração por via oral de . As concentrações plasmáticas máximas após uma dose por via oral obtêm-se dentro de 2 horas. A biodisponibilidade da hidroclorotiazida administrada por via oral, calculada a partir do fármaco recuperado na urina, é de aproximadamente 65%.
Os valores da AUC do cilazaprilato e da hidroclorotiazida aumentam proporcionalmente com o aumento das doses de cilazapril e de hidroclorotiazida em associação. Os parâmetros farmacocinéticos do cilazaprilato não se alteram na presença de doses maiores de hidroclorotiazida. A administração concomitante de cilazapril e de hidroclorotiazida não afeta a biodisponibilidade quer do cilazapril, quer da hidroclorotiazida. A administração de cilazapril e de hidroclorotiazida na presença de alimentos retarda a Tmax do cilazaprilato em 1,5 horas e diminui a Cmax do cilazaprilato em 24% e retarda a Tmax da hidroclorotiazida em 1,4 horas e diminui a Cmax da hidroclorotiazida em 14 %, sem efeito na biodisponibilidade total de ambos, determinada pela valor de AUC (0-24). Isto indica que os alimentos exercem uma influência na taxa de absorção de ambos os fármacos, mas não na sua extensão.
Distribuição

Para o cilazaprilato, o volume de distribuição foi determinado como sendo aproximadamente 0,5 a 0,7 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 25 a 30%.


A hidroclorotiazida liga-se a 65% das proteínas plasmáticas; o volume de distribuição relativo foi determinado como sendo 0,5 a 1,1 l/kg.
Eliminação

O cilazaprilato é eliminado inalterado pelos rins, com uma semivida efetiva de cerca de 9 horas.


A hidroclorotiazida é eliminada em grande parte inalterada pelos rins, com uma semivida de 7 a 11 horas.
Farmacocinética em populações especiais

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal, observaram-se concentrações plasmáticas de cilazaprilato mais elevadas do que em doentes com função renal normal, uma vez que a depuração do fármaco se encontra reduzida quando a depuração da creatinina é menor. Não ocorre eliminação do fármaco em doentes com insuficiência renal total, mas a hemodiálise reduz as concentrações de cilazapril e de cilazaprilato, de forma limitada.

A excreção renal da hidroclorotiazida encontra-se reduzida em doentes com função renal comprometida. A depuração renal da hidroclorotiazida está proporcionalmente relacionada com a depuração da creatinina. Isto resulta na elevação das concentrações plasmáticas de hidroclorotiazida, as quais diminuem mais lentamente do que em indivíduos com função renal normal.
Doentes idosos

Em doentes idosos com função renal normal para a sua idade, as concentrações plasmáticas de cilazaprilato poderão apresentar-se até 40% superiores e a depuração até 20% inferior, relativamente aos doentes mais jovens.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida está reduzida em indivíduos idosos saudáveis e hipertensos comparativamente a voluntários saudáveis jovens.
Afeções hepáticas

Foram observadas concentrações plasmáticas aumentadas e depuração renal e plasmática reduzidas em doentes com cirrose hepática.

A doença hepática não afeta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade

A toxicidade oral aguda do cilazapril é baixa. As doses letais médias em ratos, ratinhos e macacos cynomolgus foram superiores a 2000 mg/kg de peso corporal. A toxicidade oral aguda do cilazapril em ratinhos não foi aumentada pela associação com a hidroclorotiazida.


Tal como com outros inibidores da ECA, o rim foi o principal órgão da toxicidade sistémica nos estudos de toxicidade subcrónica e crónica realizados com cilazapril isolado. As observações incluíram aumento dos valores da ureia plasmática e da creatinina, e espessamento das arteríolas glomerulares, ocasionalmente em associação com hiperplasia das células justaglomerulares. Foi demonstrado que estas alterações são reversíveis e são a consequência de uma atividade farmacodinâmica exagerada do cilazapril, ocorrendo apenas com múltiplos elevados das doses terapêuticas humanas. Os estudos de toxicidade subcrónica e crónica com a hidroclorotiazida em ratos e cães não demonstraram observações particulares, exceto alterações no equilíbrio dos eletrólitos (hipocaliemia). Os estudos de associação com cilazapril e hidroclorotiazida originaram observações semelhantes às observadas com o cilazapril isolado. Os principais efeitos da associação foram a atenuação da perda de potássio induzida pela tiazida e a diminuição da atividade motora em macacos com elevadas doses.
Carcinogenicidade

Não houve evidência de carcinogenicidade do cilazapril e de observações relevantes com a hidroclorotiazida em ratos e ratinhos. Não foram realizados testes de carcinogenicidade com a associação.


Mutagenicidade

O cilazapril não demonstrou qualquer efeito genotóxico ou mutagénico em vários testes de mutagenicidade realizados in vitro e in vivo. A associação de cilazapril e hidroclorotiazida não originou sinais relevantes de potencial mutagénico no caso de tratamento terapêutico.


Compromisso da fertilidade

Não foram realizados estudos com a associação sobre o efeito na fertilidade e no desempenho peri e pós-parto.


Teratogenicidade

O cilazapril não foi teratogénico em ratos e macacos cynomolgus. Tal como com outros inibidores da ECA, foram observados sinais de fetotoxicidade em ratos. As principais observações foram o aumento da perda preimplantação e menor número de fetos viáveis. Estas ocorreram apenas com 50 mg/kg, correspondendo a múltiplos elevados das doses terapêuticas humanas. Foi observada uma incidência ligeiramente superior de dilatação pélvica em ratos com 5 mg/kg/dia. O cilazapril não teve efeito na fertilidade feminina ou masculina em ratos. Não houve evidência de teratogenicidade com a associação de cilazapril e hidroclorotiazida em ratos e ratinhos.



6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes


6.2 Incompatibilidades


6.3 Prazo de validade


6.4 Precauções especiais de conservação


6.5 Natureza e conteúdo do recipiente


6.6 Precauções especiais de eliminação


7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO


8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO


9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO


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