Resumo das características do medicamento nome do medicamento



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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO
500 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
1 comprimido revestido por película contém 582 mg de cloridrato de ciprofloxacina mono hidratado, correspondente a 500 mg de ciprofloxacina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película


4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Os comprimidos revestidos por película de 500 mg estão indicados para o tratamento das seguintes infecções (ver secções 4.4 e 5.1). Deve ser dada especial atenção à informação disponível sobre resistência à ciprofloxacina antes de iniciar a terapia.
Devem ser consideradas as orientações oficiais quanto ao uso adequado de agentes antibacterianos.
Adultos


  • Infecções do tracto respiratório inferior devidas a bactérias Gram-negativo

- exacerbações de doença pulmonar obstrutiva crónica

- infecções bronco pulmonares na fibrose quística ou na bronquiectasia

- pneumonia


  • Otite média supurativa crónica




  • Exacerbação aguda de sinusite crónica especialmente se for causada por bactérias Gram negativo




  • Infecções do tracto urinário




  • Uretrite gonocócica e cervicite




  • Orqui-epididimite incluindo casos devidos a Neisseria gonorrhoeae




  • Doença inflamatória pélvica incluindo casos devidos a Neisseria gonorrhoeae

Quando se suspeite ou saiba que as infecções do tracto genital supramencionadas são devidas a Neisseria gonorrhoeae, é particularmente importante obter informação local sobre a prevalência de resistência à ciprofloxacina e confirmar a sensibilidade com base em análises laboratoriais.


  • Infecções do tracto gastrointestinal (ex. diarreia do viajante)




  • Infecções intra-abdominais




  • Infecções da pele e tecidos moles causadas por bactérias Gram-negativo




  • Otite externa maligna




  • Infecções dos ossos e articulações




  • Tratamento de infecções em doentes neutropénicos




  • Profilaxia de infecções em doentes neutropénicos




  • Profilaxia de infecções invasivas por Neisseria meningitidis




  • Antraz por inalação (profilaxia pós-exposição e tratamento curativo)


Crianças e adolescentes


  • Infecções bronco-pulmonares na fibrose quística causadas por Pseudomonas aeruginosa

  • Infecções complicadas do tracto urinário e pielonefrite

  • Antraz por inalação (profilaxia pós-exposição e tratamento curativo)

A ciprofloxacina também pode ser utilizada no tratamento de infecções graves em crianças e adolescentes, quando tal se considerar necessário.


O tratamento deve ser iniciado apenas por médicos com experiência no tratamento de fibrose quística e/ou infecções graves em crianças e adolescentes (ver secções 4.4 e 5.1).
4.2 Posologia e modo de administração
A dosagem é determinada pela indicação, pela gravidade e local da infecção, pela sensibilidade do(s) organismo(s) causador(es) à ciprofloxacina, pela função renal do doente e, nas crianças e adolescentes, pelo peso corporal.

A duração do tratamento depende da gravidade da doença e da evolução clínica e bacteriológica.



O tratamento de infecções causadas por determinadas bactérias (ex. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter ou Staphylococci) pode requerer doses mais elevadas de ciprofloxacina e co administração com outros agentes antibacterianos adequados.
O tratamento de algumas infecções (ex. doença inflamatória pélvica, infecções intra-abdominais, infecções em doentes neutropénicos e infecções de ossos e articulações) pode requerer co administração com outros agentes antibacterianos adequados, dependendo dos agentes patogénicos envolvidos.
Adultos


Indicações

Dose diária em mg

Duração total do tratamento (incluindo potencial tratamento inicial parentérico com ciprofloxacina)

Infecções do tracto respiratório inferior


500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

7 a 14 dias

Infecções do tracto respiratório superior

Exacerbação aguda de sinusite crónica

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

7 a 14 dias

Otite média supurativa crónica

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

7 a 14 dias

Otite externa maligna

750 mg duas vezes ao dia

28 dias até 3 meses

Infecções do tracto urinário


Cistite não complicada

250 mg duas vezes ao dia até 500 mg duas vezes ao dia

3 dias

Nas mulheres pré-menopáusicas pode ser usada uma dose única de 500 mg

Cistite complicada, Pielonefrite não complicada

500 mg duas vezes ao dia

7 dias

Pielonefrite complicada

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

pelo menos 10 dias, podendo ser continuado para além de 21 dias em algumas circunstâncias específicas (tais como abcessos)

Prostatite

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

2 a 4 semanas (aguda) até 4 a 6 semanas (crónica)

Infecções do tracto genital

Uretrite gonocócica e cervicite

500 mg como uma dose única

1 dia (dose única)

Orqui-epididimite e doenças inflamatórias pélvicas

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

pelo menos 14 dias

Infecções do tracto gastrointestinal e infecções intra abdominais

Diarreia causada por agentes patogénicos bacterianos incluindo Shigella spp. que não Shigella dysenteriae tipo 1 e tratamento empírico da diarreia grave do viajante

500 mg duas vezes ao dia

1 dia

Diarreia causada por Shigella dysenteriae tipo 1

500 mg duas vezes ao dia

5 dias

Diarreia causada por Vibrio cholerae

500 mg duas vezes ao dia

3 dias

Febre tifóide

500 mg duas vezes ao dia

7 dias

Infecções intra abdominais por bactérias Gram negativo

500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia



5 a 14 dias

Infecções da pele e tecidos moles


500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

7 a 14 dias

Infecções ósseas e articulares


500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

máx. de 3 meses

Tratamento de infecções ou profilaxia de infecções em doentes neutropénicos

A ciprofloxacina deve ser co administrada com agente(s) antibacteriano(s) adequado(s) de acordo com as orientações oficiais.



500 mg duas vezes ao dia até 750 mg duas vezes ao dia

A terapia deve ser continuada durante todo o período de neutropenia

Profilaxia de infecções invasivas por Neisseria meningitidis

500 mg como uma dose única

1 dia (dose única)

Profilaxia e tratamento curativo de antraz pós-exposição por inalação para pessoas aptas a receber o tratamento por via oral quando clinicamente apropriado.

A administração do fármaco deve ser iniciada tão cedo quanto o possível após a suspeita ou confirmação da exposição.



500 mg duas vezes ao dia

60 dias desde a confirmação da exposição ao Bacillus anthracis


Crianças e adolescentes


Indicações

Dose diária em mg

Duração total do tratamento (incluindo potencial tratamento inicial parentérico com ciprofloxacina)

Fibrose quística

20 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia com um máximo de 750 mg por dose.

10 a 14 dias

Infecções complicadas do tracto urinário e pielonefrite

10 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia até 20 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia com um máximo de 750 mg por dose.

10 a 21 dias

Profilaxia e tratamento curativo de antraz pós-exposição por inalação para pessoas aptas a receber o tratamento por via oral quando clinicamente apropriado.

A administração do medicamento deve ser iniciada tão cedo quanto o possível após suspeita ou confirmação de exposição.



10 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia até 15 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia com um máximo de 500 mg por dose

60 dias desde a confirmação da exposição ao Bacillus anthracis

Outras infecções graves

20 mg/Kg peso corporal duas vezes ao dia com um máximo de 750 mg por dose.

De acordo com o tipo de infecção


Doentes idosos
Os doentes idosos devem receber uma dose seleccionada de acordo com a gravidade da infecção e com a taxa de depuração da creatinina do doente.
Compromisso renal e hepático
Doses iniciais e de manutenção recomendadas para doentes com compromisso da função renal:


Taxa de Depuração da Creatinina [ml/min/1,73m²]

Creatinina Sérica
[µmol/l]


Dose Oral
[mg]


> 60

< 124

Ver Posologia Usual

30-60

124 a 168

250-500 mg a cada 12 h

<30

> 169

250-500 mg a cada 24 h

Doentes em hemodiálise

> 169

250-500 mg a cada 24 h (após diálise)

Doentes em diálise peritoneal

> 169

250-500 mg a cada 24 h

Em doentes com compromisso da função hepática não é necessário ajuste da dose.


A posologia em crianças com compromisso da função renal e/ou hepática não foi estudada.
Modo de administração
Os comprimidos devem ser engolidos, sem mastigar e com líquido. Podem ser tomados independentemente da hora das refeições. Se forem tomados com o estômago vazio, a substância activa é absorvida mais rapidamente. Os comprimidos de ciprofloxacina não devem ser tomados com produtos lácteos (ex. leite, iogurte) ou com sumos de fruta suplementados com minerais (ex. sumo de laranja suplementado com cálcio) (ver secção 4.5).
Em casos graves ou se o doente não puder tomar comprimidos (ex. doentes sob nutrição entérica), recomenda-se iniciar a terapia com ciprofloxacina intravenosa até ser possível mudar para administração oral.
4.3 Contra-indicações


  • Hipersensibilidade à substância activa, a outras quinolonas ou a qualquer dos excipientes (ver secção 6.1).




  • Administração concomitante de ciprofloxacina e tizanidina (ver secção 4.5).


4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Infecções graves e infecções mistas com agentes patogénicos Gram-positivos e anaeróbicos

A ciprofloxacina em monoterapia não é adequada para tratamento de infecções graves e infecções que possam ser devidas a agentes patogénicos Gram-positivos ou anaeróbicos. Nessas infecções, a ciprofloxacina tem de ser co-administrada com outros agentes antibacterianos apropriados.


Infecções estreptocócicas (incluindo Streptococcus pneumoniae)

Não se recomenda a ciprofloxacina para o tratamento de infecções estreptocócicas devidas a eficácia inadequada.


Infecções do tracto genital

Orqui-epididimite e doenças inflamatórias pélvicas podem ser causadas por Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas. A ciprofloxacina deve ser co-administrada com outro agente antibacteriano apropriado, a não ser que se possa excluir a Neisseria gonorrhoeae resistente a ciprofloxacina. Se não ocorrer melhoria clínica após 3 dias de tratamento, a terapêutica deve ser reconsiderada.


Infecções intra-abdominais

Há dados limitados sobre a eficácia de ciprofloxacina no tratamento de infecções intra-abdominais pós-cirúrgicas.


Diarreia do viajante

A escolha de ciprofloxacina deve ter em linha de conta informação sobre resistência à ciprofloxacina em agentes patogénicos relevantes, nos países visitados.


Infecções dos ossos e articulações

A ciprofloxacina deve ser usada em combinação com outros agentes antimicrobianos, dependendo dos resultados da documentação microbiológica.


Antraz por inalação

A utilização no Homem é baseada nos dados de sensibilidade in-vitro e nos dados experimentais em animais conjuntamente com dados limitados em humanos. Os clínicos devem seguir os documentos consensuais nacionais e/ou internacionais, referentes ao tratamento do antraz.


Crianças e adolescentes

A utilização de ciprofloxacina em crianças e adolescentes deve seguir as orientações oficiais. O tratamento com ciprofloxacina apenas deve ser iniciado por médicos com experiência no tratamento de fibrose quística e/ou infecções graves em crianças e adolescentes.


Foi demonstrado que a ciprofloxacina provoca artropatia nas articulações de suporte de peso em animais imaturos. Dados de segurança de um estudo aleatório, duplamente cego, sobre o uso de ciprofloxacina em crianças (ciprofloxacina: n=335; idade média = 6,3 anos; comparadores: n=349, idade média = 6,2 anos; intervalo de idades = 1 a 17 anos) revelou, no Dia +42, uma incidência de artropatia suspeita de estar relacionada com o fármaco (diferenciada a partir de sinais e sintomas clínicos relacionados com as articulações) de 7,2% e 4,6%. A incidência de artropatia relacionada com o fármaco após 1 ano de follow-up foi de 9,0% e 5,7%, respectivamente. O aumento, ao longo do tempo, de casos de artropatia suspeita de estar relacionada com o fármaco não foi estatisticamente significativo entre os grupos. O tratamento deve ser iniciado somente após uma criteriosa avaliação benefício/risco, devido a possíveis efeitos adversos associados às articulações e/ou tecidos adjacentes.
Infecções bronco-pulmonares na fibrose quística

Os ensaios clínicos incluíram crianças e adolescentes entre os 5-17 anos. A experiência no tratamento de crianças entre 1 e 5 anos de idade é mais limitada.


Infecções complicadas do tracto urinário e pielonefrite

Deve considerar-se o tratamento com ciprofloxacina de infecções do tracto urinário quando outros tratamentos não possam ser usados, e deve ser fundamentado em resultados da documentação microbiológica.

Os ensaios clínicos incluíram crianças e adolescentes entre os 1-17 anos.
Outras infecções graves específicas

Outras infecções graves de acordo com as orientações oficiais, ou após cuidadosa avaliação do benefício risco quando outros tratamentos não possam ser usados, ou após falha da terapêutica convencional e quando a documentação microbiológica possa justificar a utilização de ciprofloxacina.

A utilização de ciprofloxacina para outras infecções graves específicas que não as supramencionadas não foi avaliada em ensaios clínicos e a experiência clínica é limitada. Consequentemente, aconselha-se precaução no tratamento de doentes com estas infecções.
Hipersensibilidade

Podem ocorrer reacções alérgicas ou de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia e reacções anafilactóides, após uma dose única (ver secção 4.8) e podem ser ameaçadoras da vida. Se tais reacções ocorrerem, a ciprofloxacina deve ser descontinuada e é requerido um tratamento médico adequado


Sistema Musculosquelético

A ciprofloxacina não deve, de uma forma geral, ser utilizada em doentes com antecedentes de doença/alteração dos tendões relacionada com o tratamento com quinolonas. Ainda assim, em circunstâncias muito raras, após documentação microbiológica do organismo causador e avaliação da relação risco/benefício, a ciprofloxacina pode ser prescrita a estes doentes para o tratamento de determinadas infecções graves, particularmente no caso de falha da terapêutica padrão ou resistência bacteriana, quando os dados microbiológicos possam justificar a utilização de ciprofloxacina.

Pode ocorrer tendinite e ruptura dos tendões (especialmente do tendão de Aquiles), por vezes bilateral, com ciprofloxacina, logo nas primeiras 48 horas de tratamento. O risco de tendinopatia pode ser aumentado em doentes idosos ou em doentes sob terapia concomitante com corticosteróides (ver secção 4.8).

Se surgir qualquer sinal de tendinite (ex. edema doloroso, inflamação), o tratamento com ciprofloxacina deve ser interrompido. Deve ter-se o cuidado de manter o membro afectado em repouso.

A ciprofloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com miastenia gravis (ver secção 4.8).
Fotossensibilidade

A ciprofloxacina demonstrou causar reacções de fotossensibilidade. Os doentes a tomar ciprofloxacina devem ser aconselhados a evitar a exposição directa à luz solar excessiva ou radiação UV durante o tratamento (ver secção 4.8).


Sistema Nervoso Central

Sabe-se que as quinolonas desencadeiam convulsões ou diminuem o limiar das convulsões. A ciprofloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com perturbações do SNC que possam ter predisposição para convulsões. Caso ocorram convulsões, a ciprofloxacina deve ser interrompida (ver secção 4.8). Podem ocorrer reacções psiquiátricas após a primeira administração de ciprofloxacina. Em casos raros, a depressão ou psicose podem progredir para comportamentos auto-destrutivos. Nestes casos, a ciprofloxacina deve ser interrompida.

Foram relatados casos de polineuropatia (baseado em sintomas neurológicos tais como dor, queimadura, perturbações sensoriais ou fraqueza muscular, isolados ou em combinação) em doentes a receberem ciprofloxacina. A ciprofloxacina deve ser descontinuada em doentes que experimentem sintomas de neuropatia, incluindo dor, queimadura, formigueiro, entorpecimento, e/ou fraqueza, de forma a prevenir o desenvolvimento de uma situação irreversível (ver secção 4.8).
Perturbações cardíacas

Uma vez que a ciprofloxacina está associada com casos de prolongamento QT (ver secção 4.8), deve exercer-se precaução aquando do tratamento de doentes em risco para arritmia torsades de pointes.


Sistema Gastrointestinal

A ocorrência de diarreia grave e persistente durante ou após o tratamento (incluindo várias semanas após o tratamento) pode indicar uma colite associada a antibióticos (com perigo de vida e possível desfecho fatal), requerendo tratamento imediato (ver secção 4.8). Em tais casos, a ciprofloxacina deve ser imediatamente interrompida e iniciar-se uma terapêutica adequada. Os medicamentos anti-peristálticos estão contra-indicados nesta situação.


Sistemas renal e urinário

Foi notificada cristalúria relacionada com a utilização de ciprofloxacina (ver secção 4.8). Os doentes a receberem ciprofloxacina devem ser bem hidratados e deve-se evitar a excessiva alcalinidade da urina.


Sistema hepatobiliar

Foram notificados casos de necrose hepática e falência hepática com perigo de vida, com ciprofloxacina (ver secção 4.8). Na eventualidade de quaisquer sinais e sintomas de doença hepática (tais como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou dor abdominal), o tratamento deve ser interrompido.


Deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase

Foram relatadas reacções hemolíticas com ciprofloxacina em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase. A utilização de ciprofloxacina deve ser evitada nestes doentes a não ser que o potencial benefício seja superior ao possível risco. Neste caso, a potencial ocorrência de hemólise deve ser monitorizada.


Resistência

Durante ou após o tratamento com ciprofloxacina, as bactérias que demonstram resistência à ciprofloxacina podem ser isoladas, com ou sem uma superinfecção clinicamente aparente. Pode existir um risco particular de seleccionar bactérias resistentes à ciprofloxacina durante tratamentos de longa duração e aquando do tratamento de infecções nosocomiais e/ou infecções causadas por espécies de Staphylococcus e Pseudomonas.


Citocromo P450

A ciprofloxacina inibe o CYP1A2, pelo que pode aumentar as concentrações séricas de substâncias metabolizadas por esta enzima, administradas concomitantemente (ex. teofilina, clozapina, ropinirol, tizanidina). A co-administração de ciprofloxacina e tizanidina está contra-indicada. Assim, os doentes que estejam a tomar estas substâncias concomitantemente com ciprofloxacina devem ser monitorizados de perto para detecção de sinais clínicos de sobredosagem, e pode ser necessário proceder à determinação das concentrações séricas (ex. de teofilina) (ver secção 4.5).


Metotrexato

A utilização concomitante de ciprofloxacina com metotrexato não é recomendada (ver secção 4.5).


Interacção com testes

A actividade in-vitro da ciprofloxacina contra o Mycobacterium tuberculosis pode originar resultados laboratoriais bacteriológicos falsos negativos em amostras de doentes correntemente a tomarem ciprofloxacina.


4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Efeitos de outros produtos na ciprofloxacina:
Formação de Complexos Quelantes
A administração simultânea de ciprofloxacina (oral) e fármacos contendo catiões multivalentes e suplementos minerais (ex: cálcio, magnésio, alumínio, ferro), ligandos de fosfato polimérico (ex: sevelamer), sucralfato ou antiácidos, e de fármacos altamente tamponados (ex. comprimidos de didanosina) contendo magnésio, alumínio ou cálcio, reduz a absorção de ciprofloxacina. Consequentemente, a ciprofloxacina deve ser administrada 1-2 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois destas preparações. Esta restrição não se aplica aos antiácidos pertencentes à classe dos bloqueadores dos receptores H2.

Alimentos e Produtos Lácteos
O cálcio dietético, como parte integrante de uma refeição normal, não afecta significativamente a absorção. No entanto, a administração concomitante de apenas produtos lácteos ou bebidas suplementadas com minerais (ex. leite, iogurte, sumo de laranja suplementado com cálcio) com ciprofloxacina deve ser evitada, uma vez que a absorção da ciprofloxacina pode ser reduzida.
Probenecide
O probenecide interfere com a secreção renal de ciprofloxacina. A co-administração de probenecide e ciprofloxacina aumenta as concentrações séricas de ciprofloxacina.
Efeitos da ciprofloxacina noutros medicamentos:
Tizanidina
A tizanidina não deve ser administrada conjuntamente com a ciprofloxacina (ver secção 4.3). Num estudo clínico com indivíduos saudáveis ocorreu um aumento na concentração sérica de tizanidina (aumento da Cmax: 7 vezes, intervalo: 4 a 21 vezes; aumento da AUC: 10 vezes, intervalo: 6 a 24 vezes) quando administrada concomitantemente com ciprofloxacina. A concentração sérica aumentada de tizanidina está associada a um efeito hipotensivo potenciado e sedativo.
Metotrexato
O transporte tubular renal de metotrexato pode ser inibido pela administração concomitante de ciprofloxacina, levando, potencialmente, a níveis plasmáticos aumentados de metotrexato e risco aumentado de reacções tóxicas associadas ao metotrexato. O uso concomitante não é recomendado (ver secção 4.4).
Teofilina
A administração concomitante de ciprofloxacina e teofilina pode provocar um aumento indesejável na concentração sérica de teofilina. Tal pode conduzir a efeitos secundários induzidos pela teofilina, que podem raramente pôr a vida em perigo ou serem fatais. Durante o uso concomitante, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitorizadas e a dose de teofilina reduzida como necessário (ver secção 4.4).
Outros derivados das xantinas
Aquando da administração concomitante de ciprofloxacina e cafeína ou pentoxifilina (oxpentifilina), foram notificadas concentrações séricas elevadas destes derivados das xantinas.
Fenitoína
A administração simultânea de ciprofloxacina e fenitoína pode resultar em níveis séricos de fenitoína aumentados ou reduzidos, pelo que se recomenda a monitorização dos fármacos.
Anticoagulantes orais
A administração simultânea de ciprofloxacina com varfarina pode aumentar os seus efeitos anticoagulantes. Foi notificado um número elevado de casos de aumento da actividade anticoagulante oral em doentes a receberem agentes antibacterianos, incluindo fluoroquinolonas. O risco pode variar com a infecção subjacente, idade e estado geral do doente, pelo que a contribuição das fluoroquinolonas para o aumento no INR (índice normalizado internacional) é difícil de avaliar. Recomenda-se que o INR seja frequentemente monitorizado durante e imediatamente após a co administração de ciprofloxacina com um agente anticoagulante oral.

Ropinirol
Foi evidenciado num estudo clínico que a utilização concomitante de ropinirol com ciprofloxacina, um inibidor moderado da isoenzima CYP450 1A2, resulta num aumento da Cmax e AUC do ropinirol em 60% e 84%, respectivamente. É recomendado proceder à monitorização dos efeitos secundários relacionados com o ropinirol e ao ajuste adequado da dose, durante e imediatamente após a co administração com ciprofloxacina (ver secção 4.4).
Clozapina
Após a administração concomitante de 250 mg de ciprofloxacina com clozapina durante 7 dias, as concentrações séricas de clozapina e N-desmetilclozapina aumentaram em 29% e 31%, respectivamente. Aconselha-se vigilância clínica e ajuste adequado da dose da clozapina durante e imediatamente após a co administração com ciprofloxacina (ver secção 4.4).
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez

Os dados disponíveis sobre a administração de ciprofloxacina a mulheres grávidas não indicam malformações ou toxicidade da ciprofloxacina no feto/recém-nascido. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos, directos ou indirectos, no que respeita à toxicidade reprodutiva. Em animais juvenis e pré natais, expostos a quinolonas, foram observados efeitos na cartilagem imatura, pelo que não pode ser excluído que o medicamento possa provocar lesões nas cartilagens articulares no organismo humano imaturo / feto (ver secção 5.3).

Como medida preventiva, é preferível evitar a utilização de ciprofloxacina durante a gravidez.
Lactação

A ciprofloxacina é excretada no leite materno. Devido ao potencial risco de lesão articular, a ciprofloxacina não deve ser utilizada durante a amamentação.


4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Devido aos seus efeitos neurológicos, a ciprofloxacina pode afectar os tempos de reacção. Assim, a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas pode ficar comprometida.
4.8 Efeitos indesejáveis
As reacções adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente relatadas são náusea e diarreia.
As RAMs obtidas de estudos clínicos e de vigilância pós comercialização com (oral, intravenosa e terapêutica sequencial), ordenadas por categorias de frequência, são listadas abaixo. A análise da frequência tem em consideração os dados da administração oral e intravenosa de ciprofloxacina.


Classe de Sistema de Órgãos

Frequentes

≥ 1/100 a < 1/10



Pouco frequentes

≥ 1/1.000 a < 1/100



Raros

≥ 1/10.000 a < 1/1.000



Muito raros

< 1/10.000

Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

Infecções e Infestações




Superinfecções micóticas

Colite associada a antibióticos (muito raramente com possível desfecho fatal) (ver secção 4.4)







Doenças do Sangue e do Sistema Linfático




Eosinofilia

Leucopenia

Anemia


Neutropenia

Leucocitose

Trombocitope-nia

Trombocitemia



Anemia hemolítica

Agranulocitose

Pancitopenia (perigo de vida)

Depressão da medula óssea (perigo de vida)






Doenças do Sistema Imunitário







Reacção alérgica

Edema alérgico/ angioedema



Reacção anafiláctica

Choque anafiláctico (perigo de vida) (ver secção 4.4)

Reacção do tipo doença do soro





Doenças do Metabolismo e da Nutrição




Anorexia

Hiperglicemia







Perturbações do Foro Psiquiátrico




Hiperactividade psicomotora/ agitação

Confusão e desorientação

Reacção de ansiedade

Sonhos anormais

Depressão

Alucinações


Reacções psicóticas (ver secção 4.4)




Doenças do Sistema Nervoso




Cefaleia

Tontura


Alterações do sono

Alterações do paladar



Par- e Disestesia

Hipoestesia

Tremor

Crises convulsivas (ver secção 4.4)



Vertigem

Enxaqueca

Coordenação alterada

Perturbações da marcha

Alterações do nervo olfactivo

Hipertensão intracraniana


Neuropatia periférica (ver secção 4.4)

Afecções Oculares







Perturbações visuais

Distorção visual das cores




Afecções do Ouvido e do Labirinto







Zumbidos

Perda da audição / Audição comprometida









Cardiopatias







Taquicardia




Arritmia ventricular, prolongamento QT, torsades de pointes *

Vasculopatias







Vasodilatação

Hipotensão

Síncope


Vasculite




Doenças Respiratórias, Torácicas e do Mediastino







Dispneia (incluindo condição asmática)







Doenças Gastrointestinais

Náusea

Diarreia


Vómitos

Dores gastrointestinais e abdominais

Dispepsia

Flatulência






Pancreatite




Afecções Hepatobiliares




Aumento das transaminases

Bilirrubina aumentada



Compromisso hepático

Icterícia colestática

Hepatite


Necrose hepática (muito raramente pode progredir para falência hepática com perigo de vida) (ver secção 4.4)




Afecções dos Tecidos Cutâneos e Subcutâneas




Erupção

Prurido


Urticária

Reacções de fotossensibili-dade (ver secção 4.4)


Petéquias

Eritema multiforme

Eritema nodoso

Síndrome de Stevens-Johnson (potencialmente com perigo de vida)

Necrólise epidérmica tóxica (potencialmente com perigo de vida)





Afecções Musculosquelé-ticas, dos Tecidos Conjuntivos e do Osso




Dor musculoesque-lética (ex. dor nas extremidades, dor lombar, dor no peito)

Artralgia



Mialgia

Artrite


Aumento do tónus muscular e cãibras

Fraqueza muscular

Tendinite

Ruptura do tendão (predominan-temente tendão de Aquiles) (ver secção 4.4)

Exacerbação dos sintomas de miastenia gravis (ver secção 4.4)






Doenças Renais e Urinárias




Compromisso renal

Falência renal Hematúria

Cristalúria (ver secção 4.4)

Nefrite tubulointersti-cial








Perturbações Gerais e Alterações no Local de Administração




Astenia

Febre


Edema

Suores (hiperidrose)









Exames complementares de diagnóstico




Aumento da fosfatase alcalina sanguínea

Nível anómalo de protrombina

Amilase aumentada









* Estes acontecimentos foram relatados durante o período de pós-comercialização e foram observados predominantemente entre os doentes com factores de risco aumentados para o prolongamento QT (ver secção 4.4).
Doentes pediátricos

A incidência de artropatia supramencionada, é referente a dados recolhidos em estudos com adultos. Nas crianças, a artropatia é notificada como ocorrendo frequentemente (ver secção 4.4).


4.9 Sobredosagem
Foi relatado que uma sobredosagem de 12 g conduz a sintomas ligeiros de toxicidade. Uma sobredosagem aguda de 16 g foi relatada como causadora de falência renal aguda.

Os sintomas de sobredosagem consistem em tonturas, tremor, cefaleia, fadiga, convulsões, alucinações, confusão, desconforto abdominal, compromisso renal e hepático, bem como cristalúria e hematúria. Foi relatada toxicidade renal reversível.


Para além das medidas de emergência de rotina, recomenda-se a monitorização da função renal, incluindo pH e acidez da urina, se necessário, para prevenir cristalúria. Os doentes devem ser mantidos bem hidratados.

Apenas uma pequena quantidade de ciprofloxacina (< 10%) é eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.



5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 1.1.10 Quinolonas, código ATC: J01MA02
Mecanismo de acção:
Como agente antibacteriano do tipo fluoroquinolona, a acção bactericida da ciprofloxacina resulta da inibição de ambas as topoisomerase tipo II (ADN-girase) e topoisomerase IV, as quais são necessárias para a replicação, transcrição, reparação e recombinação do ADN bacteriano.
Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica:
A eficácia depende sobretudo da relação entre a concentração máxima sérica (Cmax) e a concentração mínima inibitória (CMI) da ciprofloxacina para um agente patogénico e da relação entre a área sob a curva (AUC) e a CMI.
Mecanismo de resistência:
A resistência à ciprofloxacina in-vitro pode ser adquirida através de um processo multi-etapas por mutações no local alvo na ADN girase e na topoisomerase IV. O grau de resistência cruzada resultante entre a ciprofloxacina e outras fluoroquinolonas é variável. Mutações únicas podem não resultar em resistência clínica, mas mutações múltiplas resultam, geralmente, em resistência clínica a muitas ou todas as substâncias activas dentro da classe.

Mecanismos de resistência tais como impermeabilidade e/ou bomba de efluxo da substância activa podem ter um efeito variável na sensibilidade às fluoroquinolonas, a qual depende das propriedades físico-químicas das várias substâncias activas dentro da classe e da afinidade dos sistemas de transporte para cada substância activa. Todos os mecanismos de resistência in-vitro são frequentemente observados em isolados clínicos. Os mecanismos de resistência que inactivam outros antibióticos tais como barreiras de permeabilidade (comum na Pseudomonas aeruginosa) e mecanismos de efluxo, podem afectar a sensibilidade à ciprofloxacina.

Foi notificada resistência mediada por plasmídeos codificada por genes-qnr.
Espectro de actividade antibacteriana:
As concentrações críticas separam as estirpes sensíveis das estirpes com sensibilidade intermédia, e estas últimas, das estirpes resistentes:
Recomendações EUCAST


Microrganismos

Sensível

Resistente

Enterobacteria

S  0,5 mg/l

R  1 mg/l

Pseudomonas

S  0,5 mg/l

R  1 mg/l

Acinetobacter

S  1 mg/l

R  1 mg/l

Staphylococcus spp.1

S  1 mg/l

R  1 mg/l

Haemophilus influenzae e

Moraxella catarrhalis

S  0,5 mg/l

R  0,5 mg/l

Neisseria gonorrhoeae

S  0,03 mg/l

R  0,06 mg/l

Neisseria meningitides

S  0,03 mg/l

R  0.06 mg/l

Concentrações críticas relacionadas com não-espécies*

S  0,5 mg/l

R  1 mg/l

1. Staphylococcus spp.-concentrações críticas para a ciprofloxacina relativas a terapêutica com doses elevadas.

* As concentrações críticas relacionadas com as não-espécies foram determinadas com base principalmente nos dados farmacocinéticos/farmacodinâmicos e são independentes das distribuições da CIM de espécies específicas. Destinam-se a ser usadas apenas para espécies para as quais não tenham sido atribuídas concentrações críticas específicas da espécie, e não naquelas espécies nas quais os testes de sensibilidade não são recomendados.





A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e ao longo do tempo para espécies seleccionadas e é desejável informação local sobre a resistência, em particular ao tratar infecções graves. Quando necessário, deve procurar-se ajuda de um especialista quando a prevalência de resistência local é tal que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.


Agrupamento de espécies relevantes de acordo com a sensibilidade à ciprofloxacina (para espécies Streptococcus ver secção 4.4)

ESPÉCIES GERALMENTE SENSÍVEIS


Microrganismos Gram-positivos aeróbicos

Bacillus anthracis (1)

Microrganismos Gram-negativo aeróbicos

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri

Francisella tularensis

Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae*

Legionella spp.
Moraxella catarrhalis*


Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Salmonella spp.*
Shigella spp.*
Vibrio
spp.

Yersinia pestis

Microrganismos anaeróbicos

Mobiluncus

Outros microrganismos

Chlamydia trachomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

ESPÉCIES PARA AS QUAIS A RESISTÊNCIA ADQUIRIDA PODE SER UM PROBLEMA


Microrganismos Gram-positivos aeróbicos

Enterococcus faecalis ($)

Staphylococcus spp. (2)

Microrganismos Gram-negativo aeróbicos

Acinetobacter baumannii+

Burkholderia cepacia+*

Campylobacter spp.+*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa*

Pseudomonas fluorescens

Serratia marcescens*

Microrganismos anaeróbicos

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

ORGANISMOS INERENTEMENTE RESISTENTES


Microrganismos Gram-positivos aeróbicos

Actinomyces

Enteroccus faecium

Listeria monocytogenes

Microrganismos Gram-negativo aeróbicos

Stenotrophomonas maltophilia

Microrganismos anaeróbicos

Excepto como acima listado



Outros microrganismos

Mycoplasma genitalium

Ureaplasma urealitycum

* Foi demonstrada eficácia clínica nas condições clínicas aprovadas para isolados sensíveis.

+ Taxa de resistência ≥ 50% num ou mais países da UE

($): Sensibilidade intermédia natural na ausência de mecanismos de resistência adquirida

(1): Foram efectuados estudos em animais experimentais infectados por inalação de esporos de Bacillus anthracis; estes estudos revelaram que o início precoce do antibiótico após a exposição evita a ocorrência da doença, se o tratamento for efectuado para a diminuição do número de esporos no organismo sob a dose infecciosa. O uso recomendado em humanos é baseado primariamente em dados de sensibilidade in-vitro e em dados experimentais animais, conjuntamente com dados limitados em humanos. Dois meses de duração de tratamento no adulto com ciprofloxacina por via oral, administrada na dose de 500 mg duas vezes ao dia, é considerado como efectivo na prevenção da infecção por antraz no Homem. O médico assistente deve considerar os documentos consensuais nacionais e/ou internacionais sobre o tratamento com antraz.

(2): O S. aureus meticilino-resistente expressa muito frequentemente co-resistência às fluoroquinolonas. A taxa de resistência à meticilina é cerca de 20 a 50% de entre todas as espécies estafilocócicas e é normalmente mais elevada em isolados nosocomiais.




5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de doses únicas de comprimidos de ciprofloxacina de 250 mg, 500 mg e 750 mg, a ciprofloxacina é rápida e extensamente absorvida, principalmente ao nível do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas ao fim de 1-2 horas mais tarde.

Doses únicas de 100-750 mg produzem concentrações séricas máximas (Cmax) dependentes da dose entre 0,56 e 3,7 mg/l. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose até 1000 mg.

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70-80%.

Demonstrou-se que uma dose oral de 500 mg administrada a cada 12 horas, produz uma área sob a curva das concentrações séricas e tempo (AUC) equivalente àquela produzida por uma perfusão intravenosa de 400 mg de ciprofloxacina administrada durante 60 minutos a cada 12 horas.


Distribuição
A ligação da ciprofloxacina às proteínas é baixa (20-30%). A ciprofloxacina está presente no plasma, predominantemente sob a forma não-ionizada e tem um amplo volume de distribuição no estado estacionário de 2-3 l/kg de peso corporal. A ciprofloxacina atinge elevadas concentrações em vários tecidos tais como pulmões (fluido epitelial, macrófagos alveolares, tecidos de biopsia), seios perinasais, lesões inflamatórias (fluido de vesículas provocadas por cantárida), e tracto urogenital (urina, próstata, endométrio) onde são atingidas concentrações totais excedendo as concentrações plasmáticas.
Metabolismo
Foram referidas baixas concentrações de quatro metabolitos, os quais foram identificados como: desetilenociprofloxacina (M 1), sulfociprofloxacina (M 2), oxociprofloxacina (M 3) e formilciprofloxacina (M 4). Os metabolitos evidenciam uma actividade antimicrobiana in-vitro, mas em menor grau que o composto original.

A ciprofloxacina é conhecida como sendo um inibidor moderado das iso-enzimas CYP 450 1A2.


Eliminação
A ciprofloxacina é excretada na sua maior parte inalterada tanto por via renal como, em menor extensão, através das fezes. A semi-vida de eliminação sérica em indivíduos com função renal normal é aproximadamente 4-7 horas.


Excreção de ciprofloxacina (% da dose )




Administração oral

Urina

Fezes

Ciprofloxacina

44,7

25,0

Metabolitos (M1-M4)

11,3

7,5

A depuração renal situa-se entre 180-300 ml/Kg/h e a depuração corporal total entre 480-600 ml/Kg/h. A ciprofloxacina sofre filtração glomerular e secreção tubular. A função renal gravemente comprometida leva a semi-vidas aumentadas de ciprofloxacina até 12h.


A depuração não-renal da ciprofloxacina é principalmente devida a secreção trans-intestinal activa e metabolismo. 1% da dose é excretada por via biliar. A ciprofloxacina está presente na bílis em concentrações elevadas.
Doentes pediátricos
Os dados de farmacocinética nos doentes pediátricos são limitados.
Num estudo realizado em crianças, a Cmax e a AUC não foram dependentes da idade (acima de um ano de idade). Não se observou aumento considerável na Cmax e na AUC após administração repetida (10 mg/Kg/três vezes ao dia).
Em 10 crianças com sepsia grave, a Cmax foi de 6,1 mg/l (intervalo 4,6-8,3 mg/l) após uma perfusão intravenosa de 1 h de 10 mg/kg em crianças com menos de 1 ano de idade em comparação com 7,2 mg/l (intervalo 4,7-11,8 mg/l) para crianças de idade entre 1 e 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4 mg*h/l (intervalo 11,8-32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervalo 11,0-23,8 mg*h/l) nos respectivos grupos etários.
Estes valores situam-se no intervalo descrito para adultos com as doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população de doentes pediátricos com várias infecções, a semi-vida média prevista para crianças é de aprox. 4-5 horas e a biodisponibilidade da suspensão oral varia entre 50 e 80%.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os dados não-clínicos não revelaram perigo particular para o Homem tendo em conta estudos convencionais de toxicidade de dose única, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogénico ou toxicidade reprodutiva.

Tal como outras quinolonas, a ciprofloxacina é fototóxica em animais expostos a níveis clinicamente relevantes. Os dados de fotomutagenicidade/fotocarcinogenicidade demonstraram um baixo efeito fotomutagénico ou fototumorigénico da ciprofloxacina in-vitro e em experiências animais. Este efeito foi comparável ao de outros inibidores da girase.


Tolerabilidade articular:

Como relatado para outros inibidores da girase, a ciprofloxacina provoca lesão das grandes articulações de suporte de peso em animais imaturos. A extensão da lesão da cartilagem varia em função da idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida, retirando o peso sobre as articulações. Os estudos efectuados em animais adultos (rato, cão) não revelaram evidência de lesões a nível das cartilagens. Num estudo com cães beagle jovens, a ciprofloxacina, em doses terapêuticas, causou alterações articulares graves após duas semanas de tratamento, as quais ainda podiam ser observadas ao fim de 5 meses.



6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Prazo de validade


6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.


6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO


8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO



9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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