Revisão/Atualização em Insuficiência Renal Aguda: Tratamento conservador da necrose tubular aguda



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Revisão/Atualização em Insuficiência Renal Aguda: Tratamento conservador da necrose tubular aguda

Emmanuel de Almeida Burdmann, Maria Olinda Nogueira Ávila, Luís Yu

Disciplina de Nefrologia, Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP, Disciplina de Nefrologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP


Endereço para correspondência: Emmanuel A. Burdmann
Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto
Av. Brig. Faria Lima, 5416
CEP 15090-000 São José do Rio Preto, SP
Tel./Fax: (017) 227-5733 ramal 135

Introdução

A mortalidade da insuficiência renal aguda (IRA) continua excessivamente elevada, ao redor de 50%, apesar dos constantes avanços na terapêutica das doenças renais e dos pacientes graves observados nas últimas décadas. É notório que o perfil epidemiológico destes pacientes também modificou-se substancialmente. São raros atualmente os casos de IRA como doença isolada, predominando o cenário de insuficiências orgânicas múltiplas, onde o tratamento da lesão renal deve ser cotejado com o de outros órgãos e sistemas.1 A incidência de IRA em hospitais de atendimento terciário varia de 1 a 5%, dependendo das condições e características demográficas próprias de cada centro.1 A causa mais comum de IRA hospitalar ainda é a necrose tubular aguda (NTA) causada por isquemia ou por agentes nefrotóxicos, ou ainda pela combinação de ambos, correspondendo a aproximadamente 70% dos casos de IRA observados em estudos recentes. 2

Nesta revisão serão abordados alguns dos aspectos do tratamento conservador (ou não-dialítico) da NTA. Inicialmente, é importante lembrar que esta patologia apresenta comportamento dinâmico e evolutivo, afetando de forma heterogênea e desigual o parênquima renal e os diferentes segmentos tubulares. Assim, áreas pouco afetadas ou mesmo preservadas podem ser vizinhas de regiões gravemente lesadas. A somatória das áreas comprometidas, bem como a sua evolução, determinarão a forma de apresentação clínica e funcional da NTA. Cronologicamente, o quadro clínico da NTA pode ser dividido em “fase precoce” ou “inicial” e “fase de NTA estabelecida”. A duração da “fase precoce ou inicial” é muito variável, dependendo das condições clínicas basais do paciente e dos mecanismos de agressão renal. Arbitrariamente, esta fase tem sido definida como as primeiras 24 a 48 horas da IRA. À medida que a doença progride, delimitam-se mais precisamente as áreas de lesão estrutural, caracterizando-se a fase de “NTA estabelecida” que usualmente dura do 3º dia ao 10º-14º dias.3,4 Na “fase inicial”, a terapêutica objetiva atenuar a gravidade da doença, protegendo o tecido renal ainda não definitivamente comprometido, bloqueando a progressão da lesão instalada e tentando acelerar a recuperação das áreas com alterações estruturais. No período de “NTA estabelecida”, o tratamento visa corrigir as alterações causadas pela quebra da homeostase conseqüente à IRA, procurando-se manter o paciente em boas condições clínicas até que o epitélio tubular se regenere. Diversos agentes vêm sendo testados clinicamente nesta fase, buscando abreviar a sua duração.4,5 No entanto, nenhuma modalidade terapêutica, usada precoce ou tardiamente, foi capaz até hoje de modificar a história natural ou a mortalidade desta doença.

Fase Precoce ou Inicial da NTA

Caracteriza-se clinicamente pela elevação de creatinina sérica > 0,7 mg/dl/dia na presença ou ausência de oligúria.4 O primeiro cuidado a ser tomado nesta fase é o de optimização das condições sistêmicas do paciente, visando poupar as áreas de tecido renal ainda viáveis e criar ambiente propício à recuperação das áreas lesadas. Assim, deve-se manter volume sangüíneo ideal (PVC > 5 mmHg ou pressão capilar pulmonar ao redor de 15 mmHg), pressão arterial média > 80 mmHg, hematócrito > 30%, oxigenação e débito cardíaco adequados (índice cardíaco > 4,5 l/min/m2).7 Drogas nefrotóxicas devem ser evitadas ou ter o seu uso suspenso. Antibióticos nefrotóxicos devem ser substituídos quando possível, e medicamentos de excreção renal devem ter as suas doses ajustadas. A autoregulação vascular renal fica profundamente comprometida durante o episódio de IRA, tornando o rim muito vulnerável a alterações da pressão de perfusão. Quedas da pressão arterial sistêmica (por hipovolemia ou vasodilatação) ou vasoconstricção renal devem, portanto, ser evitadas a todo custo, pois podem causar isquemia agravando os danos iniciais e originando novos focos de lesão tubular. É importante lembrar que o maior determinante de consumo renal de oxigênio é o mecanismo de concentração urinária, e que depleção de sal ou de volume intravascular, hipoperfusão e desidratação são estímulos poderosos para aumento da reabsorção tubular, podendo agravar e perpetuar a instalação da lesão renal.

Diversos agentes farmacológicos têm sido utilizados nesta fase buscando reverter a oligúria, aumentar a filtração glomerular (FG) e, conseqüentemente, diminuir a morbidade e mortalidade da IRA.

Manitol


Não existem estudos controlados da eficácia deste diurético osmótico na “fase inicial” da NTA. Os estudos existentes mostram que o uso precoce de 15 a 25 g de manitol pode reverter a oligúria, porém não diminui a mortalidade. A melhor indicação para o seu uso parece ser na fase precoce da IRA causada por mioglobinúria. Recomenda-se uma tentativa inicial com 12,5 g e, se houver resposta, infundir 50 a 100 g de manitol em 24 a 48 horas, acompanhado por bicarbonato de sódio em quantidade suficiente para alcalinizar a urina. Da mesma forma, este agente pode ser útil se usado precocemente em IRA associada à hemoglobinúria, mieloma múltiplo ou hiperuricemia. O uso excessivo ou na falência de resposta diurética pode causar hipervolemia, hiponatremia, confusão mental e hiperosmolalidade, contribuindo para o agravamento do quadro de IRA. 3, 4, 8-11

Diuréticos de Alça

O seu uso apresentaria diversos possíveis efeitos benéficos sobre a evolução da NTA:

a. Aumento da diurese, facilitando o manuseio clínico do paciente.

b. Diminuição da necessidade de diálise.

c. Poupar o trabalho das células do epitélio tubular renal através do bloqueio do transporte ativo na alça de Henle.

d. Diminuição da mortalidade, através da transformação de NTA oligúrica em não-oligúrica.

Infelizmente, não existem estudos controlados sobre o efeito do uso precoce e isolado destes diuréticos. Lewinsky et al., revisando diversos estudos não controlados, encontraram melhor sobrevida nos pacientes que apresentaram aumento do volume urinário como resposta inicial ao uso de diuréticos (76% vs. 58%). Estes autores questionam se os diuréticos não estariam apenas identificando um sub-grupo de pacientes menos graves e/ou com menor lesão renal.3

Apesar da total falta de evidências conclusivas mostrando diminuição da mortalidade com a transformação medicamentosa de NTA oligúrica em não-oligúrica, o apelo para o uso de diuréticos nesta situação é extremamente forte pelas mais variadas razões. Alguns médicos alegam que o seu uso poderia melhorar a função renal e diminuir a gravidade da IRA, outros que é mais fácil o controle clínico, metabólico e nutricional de pacientes com diurese, e ainda outros, talvez os mais sinceros, alegam que “o aumento do volume urinário ajuda a aliviar a tensão psicológica tanto do paciente como do médico envolvido”.12

Objetivamente, reconhece-se que o uso precoce (principalmente nas primeiras 24 horas de IRA) e correto de diuréticos pode transformar definitivamente quadros de NTA oligúricas em não-oligúricas. Os diuréticos tiazídicos não estão indicados nestas situações, pois, por serem filtrados, são pouco efetivos com FG < 30ml/min. O protótipo e o mais utilizado dos diuréticos de alça é a furosemida. Esta droga apresenta alta ligação protéica (> 95% de ligação à albumina), sendo secretada no túbulo proximal juntamente com os ácidos orgânicos. O início de ação após administração endovenosa é rápido, em torno de 2 min; tem efeito máximo ao redor de 30 min. e sua ação perdura por 150 a 240 min. Em insuficiência renal grave, a meia-vida pode prolongar-se por até 10 a 12 horas. Em quadros de NTA o acúmulo plasmático de ácidos orgânicos e a presença de lesão tubular irão causar resistência ao seu uso, obrigando a utilização de doses maiores do diurético. Quando usado em bôlus, recomenda-se dose inicial de 40 mg, com escalonamento progressivo até 500 mg, que é a dose isolada com efeito máximo sobre a fração de excreção de sódio. Doses diárias de até 2 g já foram descritas como efetivas. A infusão em bôlus, principalmente de doses elevadas, deve ser obrigatoriamente lenta (4 a 15 mg/min). Alternativamente, a droga pode ser infundida por infusão contínua, 2 a 70 mg/h (recomenda-se iniciar com 20 mg/h).3, 4, 8, 9-11, 13, 14 Pacientes hipoalbuminêmicos podem apresentar resistência à ação da furosemida por aumento do catabolismo extra-renal da droga. Nesta situação, a administração do diurético dentro de um frasco de albumina (30 a 40 mg de furosemida em 6 g de albumina) pode resultar em diurese. O objetivo da infusão de albumina, neste caso, não é o de aumentar a albuminemia ou de expandir o volume extracelular, mas sim de servir de carreador para o furosemida.15

As vantagens da administração de furosemida devem ser criteriosamente comparadas com os benefícios obtidos em cada paciente, pois a droga não é isenta de efeitos colaterais (Quadro 1). Os mais comuns são depleção de volume, hipocalemia, hiper ou hiponatremia, hipomagnesemia, hipocalcemia e alcalose metabólica. Infusões muito rápidas de doses elevadas deste diurético, podem causar ototoxicidade temporária ou permanente, particularmente quando associadas ao uso de aminoglicosídeos.3, 10

Dopamina


A dopamina tem efeito sinérgico aos diuréticos, podendo ser utilizada em associação com estes, quando a administração isolada de furosemida é inefetiva. O seu uso baseia-se na presunção de que doses de 0,5 a 2,0 g/kg/min têm ação preferencial sobre os receptores dopamina-1, induzindo vasodilatação renal e aumento do fluxo sangüíneo renal (FSR). Questiona-se, no entanto, se o seu efeito diurético não é causado somente por aumento do débito cardíaco. A dopamina pode também diminuir a reabsorção tubular de sódio, provocando natriurese.16,17 O uso clínico está fundamentalmente baseado em dois estudos relativamente antigos, não-controlados e com pequeno número de pacientes, em que foi utilizada precocemente, associada a diuréticos.18,19 Apesar de ensaios clínicos subseqüentes originarem resultados divergentes, e até o momento não existir nenhum estudo randomizado e controlado mostrando que o uso de dopamina na “fase inicial” da NTA modifica a sua história natural, esta agente vasoativa é largamente empregada como “diurético” em um grande número de pacientes em unidades de terapia intensiva. No entanto, Denton et al. sugerem, após extensa revisão da literatura, que esta droga não deve ser usada rotineiramente para reverter oligúria, como vem acontecendo atualmente.20 De fato, a dopamina possui efeitos colaterais importantes (Quadro 2). Existe grande variabilidade individual de resposta ao seu uso, e mesmo doses consideradas baixas podem eventualmente induzir vasoconstrição. A dopamina causa taquicardia e pode induzir arritmias graves e potencialmente fatais. Pode também causar isquemia mesentérica e de extremidades, e aumentar o “shunt” pulmonar. Quando houver opção pelo seu uso, após assegurar-se de que o paciente está euvolêmico, recomenda-se tentar a utilização de doses de até no máximo 1,0 mg/kg/min associadas ao uso de furosemida (100 a 200 mg ev ou 40 mg/kg em infusão contínua) durante 6 horas. A falta de resposta diurética implica em imediata suspensão da droga. Quando houver resposta adequada, deve-se tentar interromper a administração da dopamina após 24 horas de uso contínuo.17 Estudos mais recentes estão concentrados no efeito de análogos da dopamina (dopexamina HC) e do uso conjugado de dopamina e peptídeos natriuréticos.17

Fase de NTA estabelecida

Transformação de NTA oligúrica em não-oligúrica

Da mesma forma que na “fase inicial” da NTA, a transformação tardia de NTA oligúrica em não-oligúrica através do uso de diuréticos e/ou dopamina não mostrou efeitos benéficos claros sobre a mortalidade da doença.4, 9, 17 Levinsky et al. (Tabela 1) revendo 19 estudos que utilizaram diuréticos (18 deles usaram furosemida), observaram que apesar de um bom número de pacientes ter respondido com aumento da diurese, os efeitos sobre a função renal e necessidade de diálise foram contraditórios e apenas um estudo não controlado mostrou diminuição da mortalidade.3 Em estudo recente, randomizado, controlado e duplo-cego, Shilliday et al. constataram que o uso de diuréticos de alça não alterou a mortalidade, não acelerou a recuperação e não diminuiu a necessidade de diálise de pacientes com IRA, apesar de ter ocorrido aumento do volume urinário. Os pacientes que reverteram a oligúria com a administração de diuréticos eram menos graves (Apache II de 17,2 vs. 20,6 naqueles que não reverteram) e tinham melhor função renal no início do tratamento (FG de 14 ml/min vs. 4 ml/min).21

Estudos recentes investigaram a ação de peptídeos natriuréticos sobre a história natural da NTA estabelecida. Estes agentes possuem várias propriedades que os tornam potencialmente muito úteis no tratamento clínico da NTA:22

a. Potente ação diurética.

b. Ação vasodilatadora seletiva em arteríola aferente.

c. Efeito constritor em arteríola eferente.

d. Aceleração da recuperação de IRA isquêmica e nefrotóxica em modelos experimentais.

No entanto, o uso destas drogas originou resultados heterogêneos em termos de melhora da função renal e não evidenciou alteração da mortalidade decorrente da IRA nos grupos tratados.23,24 Vale acrescentar que estes compostos são de alto custo, podem provocar hipotensão significativa e não estão ainda disponíveis comercialmente.

Fatores de Crescimento

Os resultados extremamente favoráveis com o uso de fatores de crescimento na recuperação da NTA experimental cercaram de uma aura de otimismo a realização de estudos clínicos com estes agentes.16 No entanto, os primeiros resultados clínicos não foram muito animadores. Assim, Franklin et al. administraram “insulin-like growth factor-1” (IGF-1) ou placebo imediatamente após cirurgia vascular (aorta ou artéria renal). Nenhum paciente desenvolveu IRA e a queda da FG foi menos freqüente nos pacientes recebendo IGF-1 (22 vs. 33%, p<0,05).25 Kopple et al. administraram IGF-I ou placebo durante 14 dias em pacientes com IRA estabelecida, de diversas etiologias. Não houve diferenças entre os dois grupos em relação a FG, creatinina sérica, diurese ou mortalidade.26

Estudos Clínicos em Progresso com Novos Agentes Terapêuticos

Endotelina, o mais potente peptídeo vasoconstritor conhecido, tem níveis plasmáticos elevados em pacientes com NTA.27 Diversos trabalhos experimentais demonstraram que anticorpos anti-endotelina ou antagonistas de seus receptores têm efeito protetor em modelos animais de NTA. Estudos clínicos utilizando antagonistas dos receptores de endotelina estão atualmente em andamento, incluindo um estudo duplo-cego visando avaliar o seu efeito sobre a história natural da NTA.17, 28

Evidências experimentais recentes demonstraram que a produção de óxido nítrico pode ser lesiva à célula epitelial durante isquemia ou stress oxidativo.29 Noiri et al. obtiveram melhora da IRA isquêmica experimental através de inibição seletiva da NO sintase induzível.30 Os primeiros estudos clínicos utilizando derivados da L-arginina estão em andamento (Glaxo-Wellcome).17

Conclusão

Fica claro que não se dispõe de nenhum tratamento não-dialítico capaz de modificar a história natural da NTA. As intervenções já consagradas, tais como uso de diuréticos ou dopamina apresentam resultados clínicos pouco consistentes. As “promessas” terapêuticas que apresentaram alta eficácia em modelos experimentais, como peptídeos natriuréticos e fatores de crescimento, não obtiveram resultados encorajadores nos estudos realizados. Certamente, esta falta de eficácia e objetividade terapêutica está ligada ao fato de que, mesmo após décadas de pesquisa, os mecanismos exatos deflagrados pela lesão tubular que são responsáveis pela queda de filtração glomerular permanecem desconhecidos. No momento, o tratamento mais eficaz é a otimização das condições clínicas do paciente, evitar novos agravamentos renais e a instituição de terapêutica de apoio, evitando hipo ou hipervolemia, queda do débito cardíaco, alterações eletrolíticas e acidose, sangramento gastrointestinal, desnutrição, anemia e o surgimento de focos infecciosos.

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