Segunda aula de bioestatística



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TERCEIRA AULA DE BIOESTATÍSTICA
1 Estudos Experimentais ou Ensaios Clínicos
Na área de saúde, os estudos experimentais feitos com seres humanos são chamados ensaios clínicos porque têm o objetivo de de tirar conclusões sobre determinado procedimento ou tratamento. Os ensaios clínicos se encaixam em duas categorias: aqueles com e aqueles sem controle.

Os ensaios controlados são estudos nos quais o medicamento ou o procedimento experimental é comparado com outro medicamento ou procedimento, algumas vezes um placebo e algumas vezes um tratamento já aceito.

Os estudos não-controlados são aqueles nos quais a experiência dos pesquisadores com o fármaco ou o procedimento experimental é descrita, porem o tratamento não é comparado com outro tratamento, pelo menos formalmente.

Como o objetivo de um experimento é o de determinar se a intervenção terapêutica faz diferença, estudos com controle têm maior probabilidade de detectar se a diferença se deve ou não ao tratamento experimental ou a algum outro fator.

Assim, os estudos controlados são encarados como tendo mais validade na área de saúde que os não-controlados.

2 Ensaios Controlados


    1. Ensaios com Controles Independentes Concorrentes

Um modo de controlar um estudo é ter dois grupos de participantes: um que recebe o procedimento experimental (o grupo experimental) e outro que recebe o placebo ou o procedimento convencional (o grupo de controle).

O grupo experimental e o de controle devem ser tratados do mesmo modo, exceto quanto ao próprio procedimento, de modo que quaisquer diferenças entre os grupos sejam devido ao procedimento e não a outros fatores.

A melhor maneira de assegurar que os grupos sejam tratados de modo semelhante é planejar intervenções para ambos os grupos no mesmo período durante o estudo. Desse modo, os estudos adquirem controle concorrente.

Para reduzir as oportunidades de os participantes ou os pesquisadores verem o que esperam ver, os pesquisadores podem desenhar estudos duplos cegos, nos quais nem os participantes nem os pesquisadores sabem se o participante está no grupo de tratamento ou no grupo de controle. Quando apenas o participante não sabe, o estudo se chama estudo cego. Em algumas situações pouco habituais, o projeto do estudo pode exigir que o pesquisador não saiba mesmo quando o participante não possa deixar de saber.

Outra questão importante é como fazer esta designação de alguns paciente para o grupo experimental e outros para o grupo de controle; o melhor método de escolha é o da designação aleatória.




      1. Ensaios Clínicos Randomizados

O ensaio clínico randomizado é o auge de todos os projetos de pesquisa porque fornece as provas mais sólidas para a conclusão da relação causal, bem como maior segurança de que o resultado foi conseqüência da intervenção.

Um dos ensaios randomizados mais notáveis é o Physicians’ Healthy Studdy, que pesquisou o papel do ácido acetilsalicílico na redução do risco de doença cardiovascular. Um objetivo deste estudo era saber se o ácido acetilsalicílico em baixas doses reduziria a taxa de mortalidade por doença cardiovascular. Os participantes neste ensaio foram mais de 22000 médicos saudáveis do sexo masculino designados aleatoriamente para receber ácido acetilsalicílico ou placebo e acompanhados em média durante 60 meses. Os pesquisadores perceberam que menos médicos do grupo do ácido acetilsalicílico sofreram infarto do miocárdio durante a vigência do estudo que entre os médicos no grupo recebendo placebo.



      1. Ensaios Não-Randomizados

Nem sempre os participantes são randomizados para as opções terapêuticas. Os estudos que não utilizam a designação aleatória costumam ser denominados ensaios não-randomizados ou simplesmente ensaios clínicos ou estudos comparativos, sem mencionar randomização.

Muitos pesquisadores acreditam que estudos com controles não-randomizados estão propensos a tantas fontes e vieses que suas conclusões são altamente questionáveis. Os estudos utilizando controles não-randomizados são considerados muito fracos porque nada fazem para evitar vieses na designação dos pacientes. Por exemplo, pode ser que os pacientes mais fortes que recebam o tratamento mais agressivo e os pacientes de mais alto risco que recebam o tratamento mais conservador.


    1. Ensaios com Autocontroles

Pode-se obter um nível moderado de controle utilizando o mesmo grupo de participantes para ambas as opções, a experimental e a de controle. Um estudo para investigar a influência do humor na maneira como os pacientes esquizofrênicos sentem o apoio que recebem da equipe (GelKopf et al, 1994) se caracterizou por ser um estudo randomizado no qual um grupo de pacientes assistiu a filmes de comédia durante um período de 3 meses e o outro grupo assistiu a vários tipos de filme. Gelkopf coletou informações sobre as opiniões dos pacientes a respeito do apoio da equipe antes do início do estudo e novamente ao término do estudo.

Alguns estudos têm apenas um grupo no qual os pacientes são avaliados antes e depois da intervenção. Esse tipo de estudo utiliza os pacientes como seus próprios controles, sendo denominado estudo autocontrolado.

No entanto os estudos com autocontroles e sem outros grupos de controle ainda são vulneráveis ao conhecido efeito Hawthorne, no qual as pessoas alteram seu comportamento e algumas vezes melhoram simplesmente por receber atenção especial ao participar de um estudo e não devido à própria intervenção. Os estudos autocontrolados são semelhantes aos estudos de coorte, exceto quanto à intervenção ou ao tratamento envolvidos.

O projeto de estudo autocontrolado pode ser modificado para fornecer uma associação de controles concorrentes e autcontroles. Este projeto utiliza dois grupos de pacientes: um grupo é designado para o tratamento experimental e o segundo grupo é designado para o tratamento com placebo ou controle. Após um período de tempo, os participantes do grupo de tratamento experimental e placebo são retirados do grupo para um período “de descanso”. Durante este período, os pacientes geralmente não recebem tratamento. Após este período de descanso, os grupos recebem o tratamento alternativo; quer dizer, o primeiro grupo agora recebe placebo e o segundo, tratamento experimental. Esse tipo de projeto, denominado estudo cruzado, é poderoso quando utilizado de maneira adequada.


    1. Ensaios com Controles Externos

O terceiro método de controlar experimentos é o de utilizar controles externos ao estudo. Algumas vezes, o resultado da pesquisa de outro pesquisador é utilizado como termo de comparação Em outras ocasiões, os controles são pacientes que o pesquisador tratou anteriormente de outra maneira, denominados controles históricos.

Os controles históricos são freqüentemente utilizados para estudar doenças para as quais ainda não existe cura. Por exemplo, Cooley e colaboradores (1990) estudaram os efeitos tóxicos e a resposta clínica ao ddI nos pacientes com AIDS. Os pesquisadores compararam as respsotas de 34 pacientes recebendo ddI a pacientes de estudos anteriores de tratamento com AZT. Observou-se que o ddI parecia ter as mesmas qualidades benéficas que o AZT, porem com menos paraefeitos tóxicos. Tais pesquisadores recomendaram que o ddI fosse estudado em ensaios clínicos controlados para fornecer maiores informações sobre sua eficácia.

Como nos estudos de AIDS, os controles históricos foram comumente utilizados em estudos oncológicos, embora cada vez mais estudos oncológicos utilizem controles concorrentes quando possível.

Nos estudos com controles históricos, os pesquisadores devem avaliar se outros fatores podem ter mudado desde o tempo em que os controles históricos foram tratados; caso isso aconteça, quaisquer diferenças podem ser devido a esses outros fatores, e não ao tratamento.


    1. Estudos Não-Controlados

Nem todos os estudos feitos com intervenções têm controles e, por definição, não são na verdade experiências ou ensaios. Por exemplo, Crook e colaboradores descreveram os resultados de um ensaio de radioterapia para carcinoma de próstata no qual os pacientes foram acompanhados por, no mínimo 12 meses, indo até 70 meses. Os pesquisadores quiseram determinar o período durante o qual o paciente não apresenta recidiva do tumor, assim como quanto tempo o paciente sobrevive. Eles observaram algumas diferenças na probabilidade de sobrevida a longo prazo nos pacientes com diferentes pontuações na classificação tumoral (pontos que medem a gravidade do tumor). Este foi um estudo não-controlado porque não houve comparações com os pacientes tratados de outro modo.

Os estudos não-controlados têm maior probabilidade de serem utilizados quando a comparação envolve um procedimento do que quando envolve um medicamento. A maior desvantagem destes estudos é que os pesquisadores presumem que o procedimento utilizado e descrito seja o melhor.

A historia da Medicina está repleta de exemplos de determinado tratamento recomendado ser interrompido após a realização de um ensaio clinico controlado. O problema mais importante com os ensaios não-controlados é que procedimentos e tratamentos não-comprovados podem se estabelecer, dificultando para os pesquisadores a realização de estudos controlados subseqüentes.




  1. Metanálises e Trabalhos de Revisão

Um tipo de estudo que não se encaixa especificamente em qualquer categoria de estudos de observação ou experimentais é denominado metanálise. Este tipo de estudo utiliza informações publicadas de outros estudos e associa os resultados de modo a permitir uma conclusão geral. A metanálise é semelhante aos trabalhos de revisão, porem inclui alem deles uma avaliação quantitativa e um resumo dos achados. É possível fazer uma metanálise de estudos observacionais ou experimentais; no entanto, uma metanálise deve descrever separadamente os achados destes dois tipos de estudo. Este método é especialmente apropriado quando os estudos descritos têm poucos participantes ou chegam a conclusões diferentes.

Veenstra e colaboradores (1999) realizaram uma metanálise de infecção e cateteres venosos centrais. Os pesquisadores quiseram saber se os cateteres impregnados com anti-sépticos eram eficazes na prevenção de infecções sanguíneas relacionadas com cateteres, comparados com cateteres não-tratados. Encontraram 12 ensaios randomizados abordando esta questão e associaram estatisticamente os resultados de modo a obter uma conclusão geral sobre a sua eficácia.


  1. Vantagens e Desvantagens de Diferentes Projetos de Estudo




    1. Vantagens e Desvantagens dos Ensaios Clínicos

Como visto anteriormente, os ensaios clínicos podem ser randomizados ou não-randomizados. Um bom argumento para o uso de controles randomizados concorrentes foi apresentado por Sacks e colaboradores (1982) em uma pesquisa inicial sobre as diferenças nos achados de ensaios clinicos utilizando controles randomizados. Eles pesquisaram seis tratamentos estudados em 50 ensaios clínicos randomizados e 56 ensaios com controles históricos:

- Derivações cirúrgicas versus tratamento clinico da cirrose com varizes;

- Cirurgia da artéria coronariana;

- Anticoagulantes para o tratamento do infarto agudo do miocárdio;

- Tratamento adjuvante com 5-FU para o câncer de cólon;

- Tratamento adjuvante com BCG para melanoma;

- DES para controle do abortamento habitual.


Foi observado que o tratamento foi melhor que o esquema de controle em 79% dos casos de ensaios históricos,. No entanto, em apenas 20% dos casos com controles randomizados concorrentes isso ocorreu. Os pacientes tratados, ou seja os pacientes do grupo experimental de cada um dos estudos, com grupos de controle randomizados ou grupos de controle históricos, apresentavam resultados semelhantes. A diferença entre os dois estudos foi primariamente o resultado dos pacientes nos grupos de controle históricos, geralmente relatados como apresentando resultados piores do que os pacientes nos grupos de controle randomizados. Sacks e colaboradores afirmaram que “os vieses na escolha dos pacientes podem determinar irrevogavelmente o resultado de ensaios com controle histórico em favor de novos tratamentos”.

Apesar disso, em alguns casos, os controles históricos podem e devem ser utilizados. Por exemplo, os controles históricos podem ser úteis quando são necessários estudos preliminares ou quando os pesquisadores estiverem lidando com o tratamento tardio de uma doença intratável, como o câncer avançado.

Embora os ensaios clínicos forneçam as melhores justificativas para uma relação causal, os obstáculos para sua utilização são o seu alto custo e longa duração.

Outro obstáculo potencial ao uso de ensaios clínicos ocorre quando certas praticas se tornam estabelecidas e aceitas pela comunidade medica, mesmo que não tenham sido adequadamente justificadas.

Além disso, os ensaios clínicos têm dificuldades subseqüentes de obter a aprovação dos comitês de participantes humanos, que supervisionam a ética das pesquisas em muitos hospitais e instituições de pesquisa, para realizar estudos clínicos adequadamente projetados.

Por fim,de modo geral, os estudos randomizados são encarados como o modo mais importante de obtenção de dados sem vieses, quando for possível obte-los. Muitos pesquisadores acreditam que os benefícios de realizar ensaios randomizados valem quaisquer dificuldades que eles possam apresentar.




    1. Vantagens e Desvantagens dos Estudos de Coorte

Os estudos de coorte são os indicados para estudar as causas de uma afecção, a evolução de uma doença ou os fatores de risco, porque são longitudinais e acompanham um grupo de participantes durante um período. A relação causal geralmente não pode ser provada por estudos de coorte porque eles são observacionais e não envolvem intervenções.

O tempo necessário para um estudo de coorte depende do problema estudado. Para as doenças que se desenvolvem durante um longo período ou para doenças que ocorrem como resultado de exposição prolongada a algum agente causal, são necessários muitos anos de estudo. Grandes períodos encarecem os estudos de coorte, alem de dificultar o estabelecimento da relação causal pelos pesquisadores, já que outros eventos ocorrendo ao mesmo tempo podem afetar os resultados. Por exemplo, o longo período entre a exposição e o efeito é uma das razões pelas quais é difícil estudar a possível relação entre os agentes ambientais e vários carcinomas.

Além disso, estudos de coorte que requerem um longo período para serem completados são especialmente vulneráveis aos problemas associados ao acompanhamento dos pacientes (saída e mudança).




    1. Vantagens e Desvantagens dos Estudos de Caso-Controle

Os estudos de caso-controle são particularmente adequados para o estudo de doenças ou eventos raros, para examinar afecções que se desenvolvem durante longo tempo e para pesquisar uma hipótese preliminar. São geralmente os estudos mais rápidos e mais baratos de realizar.

Por exemplo, Kaku e Lowenstein(1990) utilizaram um estudo de caso-controle para pesquisar a relação entre o acidente vascular encefálico e o uso abusivo de drogas entre os jovens. Adotando o enfoque de estudo de caso-controle, tais pesquisadores puderam completar o estudo em um tempo relativamente curto e com um numero relativamente pequeno de participantes.

Os estudos de caso-controle são, portanto, ideais para os pesquisadores que precisam obter alguns dados preliminares antes de redigir uma proposta de um estudo mais completo, caro e demorado; tais estudos são ideais também para qualquer um que precise realizar um projeto de pesquisa clínica em determinado prazo.

No entanto, as vantagens dos estudos de caso-controle ocasionam as suas desvantagens. Dentre todos os métodos de estudo, eles são os que possuem o maior numero de possíveis vieses ou erros e dependem inteiramente de registros de excelente qualidade.

Outra dificuldade é que a disponibilidade de dados para estudos de caso-controle algumas vezes exige um compromisso entre o que os pesquisadores desejam estudar e o que eles podem estudar.

Para corroborar o descrito no parágrafo anterior, tem-se o seguinte exemplo: Um dos autores do livro adotado como referencia esteve envolvido em um estudo de pacientes idosos queimados no qual o objetivo era determinar os fatores de risco da sobrevida. O pesquisador quis coletar dados sobre entrada e saída de líquidos. No entanto, observou-se que nem todos os prontuários dos pacientes continham essa informação, sendo desta maneira impossível estudar o efeito deste fator.


    1. Vantagens e Desvantagens dos Estudos de Corte Transversal

Os estudos de corte transversal são melhores para determinar o status quo de uma doença ou afecção, como a prevalência de HIV em determinadas populações, e para avaliar os procedimentos diagnósticos.

Os estudos de corte transversal também são relativamente rápidos e baratos. No entanto, a sua desvantagem principal é o fato de oferecerem apenas uma “fotografia” da doença ou processo, que pode levar a informações enganosas se a questão da pesquisa for realmente sobre o processo da doença.

Por exemplo, os médicos costumavam acreditar que a pressão arterial diastólica, ao contrario da sistolica, não aumentava à medida que os pacientes envelheciam. Tal crença se baseava em estudos de corte transversal que mostravam que a pressão diastólica média era de aproximadamente 80 mmHg em todas as faixas etárias. No entanto no estudo de coorte de Framingham, observou-se, nos pacientes, acompanhados durante um período de muitos anos, um aumento de pressão diastólica à medida que envelheciam

Essa contradição aparente é fácil de compreender se considerarmos o que acontece com uma coorte que envelhece. Por exemplo, suponhamos que a pressão diastolica média em homens de 40 anos seja de 80 mmHg, embora haja variações individuais com alguns homens apresentado pressões arteriais de até 60 mmHg e outros apresentando uma pressão de até 100 mmHg.

Dez anos mais tarde, há um aumento na pressão diastolica, embora não seja um aumento igual; alguns homens sofrem um aumento maior do que os outros. No entanto, os homens, situados no extremo superior da distribuição, 10 anos antes e que sofreram um aumento maior morreram durante este período, de modo que não estão mais representados em um estudo de corte transversal.

Como resultado disso, a pressão diastolica média dos homens que permanecem na coorte aos 50 anos é de aproximadamente 80 mmHg, embora, individualmente, suas pressões estejam mais altas que 10 anos antes.

Desse modo, neste exemplo, um estudo de coorte, e não um estudo de corte transversal, fornece as informações que levam a uma conclusão correta da relação entre o envelhecimento normal e os processos fisiológicos como a pressão arterial diastolica.

Um tipo de estudo de corte transversal, as enquetes, apresenta um problema muito freqüente: a dificuldade em obter índices de resposta suficientemente grandes, pois muitas pessoas solicitadas a participar de uma enquete recusam porque estão ocupadas, não estão interessadas, etc. As conclusões se baseiam então em um subgrupo de pessoas que concordam em participar e tais pessoas podem não ser representativas de toda a populacao.


    1. Vantagens e Desvantagens dos Estudos de Séries de Casos

Os trabalhos de séries de casos apresentam duas vantagens: são fáceis de redigir e as observações podem ser extremamente úteis para pesquisadores que estejam projetando um estudo para avaliar as causas ou as explicações das observações.



No entanto, é importante relembrar que os estudos de séries de casos são propensos a muitos vieses relacionados com a escolha dos participantes e as características observadas. Em geral, devem ser encarados como geradores de hipóteses e não como conclusivos.

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