SoluçÕes parenterais de grande volume



Baixar 1.59 Mb.
Página9/16
Encontro13.03.2018
Tamanho1.59 Mb.
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   16

E-2.3. SOLUÇÃO INJETÁVEL DE DEXTROSE E CLORETO DE SÓDIO.

A Solução Injetável de Dextrose e Cloreto de Sódio é uma solução estéril de Dextrose e Cloreto de Sódio em Água para Injetáveis. Contém no mínimo 95.0% e no máximo 105.0% da quantidade indicada no rótulo de C6H12O6H2O. De NaCl. Não contém agentes antimicrobianos.


E-2.3.1. Especificações e Procedimentos de Controle
E-2.3.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.3.1.2. Rotulação. O rótulo responderá às especificações do Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.3.1..3. Identificação. Responde ao ensaio de Identificação indicado em Dextrose ANEXO B-3.1., e aos ensaios para Sódio (USP XXII - 191) e para Cloreto (USP XXII - 191).
E-2.3.1.4. Substâncias piretógenas. Poderá optar-se por um dos seguintes ensaios:

  1. Ensaio de piretógenos: cumpre os requerimentos do ensaio de piretógenos (Anexo L.2.), estabelecidos em Solução de Dextrose Injetável.

  2. Ensaio de endotoxinas bacterianas: Será executado de acordo ao descrito em "Ensaio de endotoxinas bacterianas" Anexo L.3. Não deverá conter mais de 10,0 UE/grama de dextrose.

E-2.3.1.5. pH (USP XXII - 791). Entre 3.5 e 6.5 determinado em uma alíquota com água, se necessário, até uma concentração que não supere 5% de dextrose.

E-2.3.1.6. Hidroximetilfurfural e substâncias relacionadas. Diluir um volume exatamente medido de solução, equivalente a 1.0 g de C6H12O6H2O com água até 500.000,0 mL. Determinar a absorbância desta solução em uma câmara de 1 cm a 284 nm, com um espectrofotômetro adequado, usando água como contraste: a absorbância não é superior a 0.25.

E-2.3.1.7. Outros requerimentos. Cumpre os "Requerimentos gerais para as SPGV" (E.3.1.)

E-2.3.1.8. Valoração de dextrose. Transferir um volume exatamente medido de Solução Injetável de Dextrose e Cloreto de Sódio que contenha de 2 a 5 g de dextrose a um frasco volumétrico de 100 mL. Adicionar 0.2 mL de hidróxido de amónio 6N, levar ao volume com água e misturar. Determinar a rotação angular em um tubo polarimétrico adequado a 25° (Ver Rotação Óptica (USP XXII - 781)). A rotação observada, em graus, multiplicada por 1.0425 A, onde A é a relação 200 e o comprimento, em mm, do tubo polarimétrico empregado, representa o peso, em g, de C6H12O6H2O no volume de solução tomado.

E-2.3.1.9. Valoração de Cloreto de Sódio. Transferir um volume exatamente medido de Solução Injetável de Dextrose e Cloreto de Sódio, equivalente a aproximadamente 90 mg de cloreto de sódio, a uma cápsula de porcelana, e adicionar 140 mL de água e 1 mL de diclorofluoresceína SR. Misturar e titular com nitrato de prata 0.1N SV até que ocorra a floculação do cloreto de prata e que a mistura adquira uma cor rosa suave. Cada mL de nitrato de prata 0.1N é equivalente a 5.844 mg de NaCl.


E-2.4. ÁGUA ESTÉRIL PARA INJETÁVEIS

A Água Estéril para Injetáveis é Água para Injetáveis esterilizada e adequadamente embalada. Não contém agentes antimicrobianos ou outra substância agregada.


E-2.4.1. Especificações e Procedimentos de Controle.
E-2.4.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.4.1.2. Rotulação. O rótulo responderá às especificações do Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.4.1.3. Substâncias piretógenas. Poderá optar-se por um dos seguintes ensaios:

  1. Ensaio de piretógenos: cumpre os requerimentos do ensaio de piretógenos (Anexo L.2.). NOTA: Isotonizar a água antes de sua injeção.

  2. Ensaio de endotoxinas bacterianas: Será executado de acordo ao descrito em "Ensaio de endotoxinas bacterianas" Anexo L.3. Não deverá conter mais de 0,25 UE/mL.

E-2.4.1.4. Esterilidade. Cumpre os requerimentos de Ensaios de Esterilidade (Anexo L.4).


E-2.4.1.5. Partículas estranhas. Cumpre o ensaio de "Partículas estranhas" ( E-3.1.10).
E-2.4.1.6. Amoníaco. Usar 100 mL de Água Estéril para Injetáveis como solução de ensaio.

A 100 mL da solução de ensaio, adicionar 2 mL de iodeto mercúrico potássico alcalino SR: qualquer cor amarela produzida imediatamente não deve ser mais escura que a de um controle que contém 30 ug de NH3 agregado à Água para Injetáveis (condutividade não superior a 0,15 umho/cm a 251°C). Limite: 0,3 ppm.


E-2.4.1.7. Cloreto. A 20 mL em um tubo para comparação de cor, agregar 5 gotas de ácido nítrico e 1 mL de nitrato de prata SR, e misturar suavemente: qualquer turvação formada ao cabo de 10 minutos não deve ser maior que a produzida em um controle tratado de forma similar com 20 mL de Água quimicamente pura (C-4.3.1.1.) que contenha 10 ug de Cl (0.5 ppm), observando as soluções de cima para baixo sobre uma superfície escura com luz lateral.
E-2.4.1.8. Substâncias Oxidáveis. A 100 mL, agregar 10 mL de ácido sulfúrico 2N, e aquecer até o ponto de ebulição. Para Água Estéril para Injetáveis em recipientes de vidro de até 50 mL, adicionar 0,4 mL de permanganato de potássio 0.1N e ferver durante 5 minutos, para volumes maiores, agregar 0,2 mL de permanganato de potássio 0.12N e ferver durante 5 minutos: a cor rosa não desaparece completamente.
E-2.4.1.9. Resíduo por evaporação. Proceder como se indica no ensaio de "Resíduos por evaporação" para Água para injetáveis (B-2.1.8.), o limite para Água Estéril para Injetáveis é 0.002%.
E-2.4.1.10. Outros requerimentos. Cumpre os requerimentos dos ensaios de pH (USP XXII - 791): entre 5.0 e 7.0, determinado potenciometricamente em uma solução preparada pelo acréscimo de 0.30 mL de solução saturada de cloreto de potássio a 100 mL da amostra a analisar.

Sulfato: a 100 mL, adicionar 1 mL de cloreto de bário SR: não se observa turvação.

Cálcio: a 100 mL, adicionar 2 mL de oxalato e amônio SR: não se observa turvação.

Dióxido de Carbono: a 25 mL, adicionar 25 mL de hidróxido de cálcio TS: a mistura permanece clara.

Metais Pesados: ajustar 40 mL de Água Estéril para Injetáveis com ácido acético 1N a um pH de 3.0 a 4.0 (usando um papel indicador de pH de pouca categoria), agregar 10 mL de sulfeto de hidrogênio SR recentemente preparado, e deixar descansar o líquido por 10 minutos: a cor do líquido, quando se observa de cima para baixo sobre uma superfície branca, não deve ser mais escura que a cor de uma mistura de 50 mL da mesma Água Estéril para Injetáveis com a mesma quantidade de ácido acético 1N como adicionada à amostra, usando-se os respectivos tubos para comparação de cor para o ensaio.
E-2.5. SOLUÇÃO DE MANITOL INJETÁVEL

A Solução de Manitol Injetável é uma solução estéril, que pode ser sobre-saturada, de Manitol em Água para Injetáveis. Pode requerer aquecimento ou esterilização em autoclave antes de ser usada se houve cristalização. Contém no mínimo 95.0% e no máximo 105.0% da quantidade rotulada de C6H14O6. Não contém agentes antimicrobianos.


E-2.5.1. Especificações e Procedimentos de Controle.
E-2.5.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.5.1.2. Rotulação. O rótulo responderá ao especificado no Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.5.1.3. Identificação. Evaporar até secar, em um banho de vapor , uma alíquota da Solução Injetável e secar o resíduo a 105° C durante 4 horas: o resíduo responde aos ensaios de Identificação que constam em Manitol.
E-2.5.1.4. Rotação Específica (USP XXII - 781). Transferir a um frasco volumétrico um volume exatamente medido da Solução Injetável, equivalente a aproximadamente 1 g de manitol determinado pela "Valoração", cumpre os requerimentos do teste para Rotação Específica para Manitol (B-3.15.1.5.).
E-2.5.1.5. Substãncias piretógenas. Cumprem os requerimentos do ensaio de Piretógenos (L.2). NOTA: Diluir, se necessário, com Água para Injetáveis para conter no máximo 10% de C6H14O6.
E-2.5.1.6. pH (USP XXII - 791). Entre 4.5 e 7.0, determinado potenciometricamente, em uma solução preparada com a adição de 30 mL de solução saturada de cloreto de potássio a 100 mL de Solução Injetável de Manitol, previmante diluída a uma concentração não maior do que 5%, se for necessário.
E-2.5.1.7. Partículas estranhas. Cumpre o ensaio de "Partículas estranhas" (E-3.1.10).
E-2.5.1.8. Outros requerimentos. Cumpre os "Requerimentos gerais para as SPGV" (E-3.1).
E-2.5.1.9. Valoração. Transferir um volume exatamente medido da Solução Injetável de Manitol, equivalente a aproximadamente 1 g de manitol, a um matraz aferido de 1000 mL, adicionar água até alcançar o volume e misturar. Transferir 4.0 mL desta solução a um frasco cônico de 250 mL, e agregar 50.0 mL de um reagente preparado misturando 40 mL de ácido sulfúrico 2N com 60 mL de uma solução de periodato de potássio (1 em 1000) acidificada com 3 a 5 gotas de ácido sulfúrico. Aquecer a solução em banho de vapor durante 15 minutos, esfriar à temperatura ambiente e acrescentar 1 g de iodeto de potássio. Deixar descansar por 5 minutos e titular com tiossulfato de sódio 0.02N SV, adicionando 3 mL de amido SR quando estiver próximo do ponto final. Realizar a determinação em uma amostra-alvo, usando água no lugar da Solução de Manitol Injetável e considerar a diferença nos volumes consumidos. Cada mL da diferença em volume do tiossulfato de sódio 0,02N consumido é equivalente a 0.3643 mg de C6H14O6.
E-2.6. SOLUÇÃO DE LACTATO DE SÓDIO INJETÁVEL.

A Solução de Lactato de Sódio Injetável é uma solução estéril de Lactato de Sódio em Água para Injetáveis, ou uma solução estéril de Ácido Láctico em Água para Injetáveis preparada com a ajuda de Hidróxido de Sódio. Contém no mínimo 95.0% e no máximo 110.0% da quantidade indicada no rótulo de C3H5NaO3.


E-2.6.1. Especificações e Procedimentos de Controle.
E-2.6.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.6.1.2. Rotulação. O rótulo responderá às especificações do Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.6.1.3. Identificação:

  1. Estender 2 mL da Solução Injetável sobre 5 mL de uma solução 1 em 100 de catecol em ácido sulfúrico: produz-se uma cor vermelha profunda na zona de contato.

  2. A 2 mL da Solução Injetável, adicionar 5 mL de ácido sulfúrico 2N e 2 mL de permanganato de potássio SR e aquecer: exala odor a acetaldeído.

E-2.6.1.4. Substâncias piretógenas. Poderá optar-se por um dos seguintes ensaios:



  1. Ensaio de piretógenos: Cumpre os requerimentos do ensaio de piretógenos (Anexo L.2.) (NOTA: Diluir, se for necessário, com água para injetáveis a aproximadamente 0.16M (20 mg por mL)).

  2. Ensaio de endotoxinas bacterianas: será executado de acordo ao descrito em "Ensaio de endotoxinas bacterianas" Anexo L.3. Não deverá conter mais de 2,0 UE/mEq.

E-2.6.1.5. pH (USP XXII - 791). Entre 6.0 e 7.3, diluindo uma alíquota da solução Injetável com água, se for necessário, a aproximadamente 0.16 M (20 mg por mL).


E-2.6.1.6. Partículas estranhas. Cumpre o ensaio de "Partículas estranhas" (E.3.1.10).
E-2.6.1.7. Metais Pesados. (USP XXII - 231). Evaporar um volume da Solução Injetável, equivalente a 2.0 g de lactato de sódio, a 5 mL e diluir com ácido acético 1N a 25 mL: o limite é de: 0,001%.
E-2.6.1.8. Outros requerimentos. Cumpre os "Requerimentos gerais para as SPGV" (E.3.1).
E-2.6.1.9. Valoração. Pipetar dentro de um recipiente pequeno um volume de Solução de Lactato de Sódio Injetável, equivalente a aproximadamente 300 mg de lactato de sódio, e evaporar até secar. Adicionar ao resíduo, 60 mL de uma mistura 1 em 5 de anidrido acético em ácido acético glacial e agitar até que o resíduo esteja completamente dissolvido. Titular com ácido perclórico 0.1N S.V. determinando o ponto final potencialmente. Realizar a determinação em uma amostra-alvo e fazer qualquer correção que for necessária. Cada mL de ácido perclórico 0.1N é equivalente a 11.21 mg de C3H5NaO3.
E-2.7. SOLUÇÃO DE RINGER INJETÁVEL.

A Solução de Ringer Injetável é uma solução estéril de Cloreto de Sódio, Cloreto de Potássio e Cloreto de Cálcio em Água para Injetáveis. Contém no mínimo 95% e no máximo 105% da quantidade rotulada de CINa, no mínimo 90% e no máximo 110% da quantidade rotulada de CIK e um mínimo de 90% e um máximo de 110% da quantidade rotulada de Cl2Ca2H2O. A Solução de Ringer Injetável não contém agentes antimicrobianos. Dissolver os três sais na Água para Injetáveis, filtrar até que a solução esteja clara, colocar em recipientes adequados e esterilizar.


E-2.7.1. Especificações e Procedimentos de Controle
E-2.7.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou de vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.7.1.2. Rotulação. O rótulo responderá às especificações do Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.7.1.3. Identificação. Responde aos ensaios para Sódio (USP XXII - 191) e para Cloreto (USP XXII - 191), e quando se concentra na metade de seu volume original, ao ensaio de Cálcio (USP XXII - 191) e ao ensaio da chama para Potássio (USP XXII - 191).
E-2.7.1.4. Substâncias piretógenas. Poderá optar-se por um dos seguintes ensaios:

  1. Ensaio de piretógenos: cumpre os requerimentos do ensaio de piretógenos (Anexo L.3)

  2. Ensaio de endotoxinas bacterianas: Será executado de acordo ao descrito no "Ensaio de endotoxinas bacterianas" Anexo L.3. Não deverá conter mais de 0,5 UE/mL.

E-2.7.1.5. pH (USP XXII - 791). Entre 5.0 e 7.5.


E-2.7.1.6. Metais Pesados (USP XXII - 231). Evaporar 67 mL a um volume de aproximadamente 20 mL, agregar 2 mL de ácido acético 1N e diluir com água a 25 mL: o limite é de 0.3 ppm.
E-2.7.1.7. Outros requerimentos. Cumpre os "Requisitos gerais para as SPGV" (E.3.1.)
E-2.7.1.8. Valoração de Cálcio. Pipetar 50 mL da Solução de Ringer Injetável em um vaso de 250 mL, adicionar 15 mL de hidróxido de sódio 1N e 300 mg de azul de hidroxi naftol triturado, e titular imediatamente com etilenodiaminotetraacetato dissódico 0.005 M SV a um ponto final azul profundo. Cada mL de etilenodiaminotetraacetato dissódico 0.005 M é equivalente a 200.4 Og de Ca++.
E-2.7.1.9. Valoração de Potássio
Solução Stock Standard
Dissolver 190,7 mg de cloreto de potássio previamente secado a 105° durante 2 horas, em 50 mL de água; transferir a um frasco volumétrico de 1000 mL, diluir com água até o volume e misturar. Cada mL desta solução contém 100 Og de potássio.
Preparações standard
Dissolver 1.093 g de cloreto de sódio em 100.0 mL de água e transferir 10 mL desta solução a cada um de cinco frascos de 100 mL que contêm 10.0 mL de uma solução de um agente umectante não iônico adequado (1 em 500). Diluir o conteúdo de um dos frascos com água até o volume para obter uma amostra-alvo. Aos frascos restantes, adicionar, respectivamente, 5.0, 10.0, 15.0 e 20.0 mL da Solução Stock Standard, diluir com água até o volume e misturar.
Preparação de ensaio
Pipetar 10 mL da Solução de Ringer Injetável em um frasco volumétrico de 100 mL, adicionar 10.0 mL de uma solução de um agente umectante adequado (1 em 500), diluir com água até alcançar o volume e misturar.
Gráfico standard
Colocar um fotômetro de chama adequado em transmitância máxima a um comprimento de onda de aproximadamente 766 mm. Ajustar o instrumento a 0% de transmitância com a amostra-alvo e a 100% de transmitância com a mais concentrada das preparações standard. Ler a percentagem de transmitância das outras Preparações Standard e registrar em um gráfico as transmitâncias versus a concentração de potássio.
Procedimento
Ajustar o instrumento como se indica no Gráfico Standard, ler a percentagem de transmitância da Preparação de Teste e calcular o conteúdo de potássio, em mg por 100 mL da Solução de Ringer Injetável.
E-2.7.1.10. Valoração de Sódio
Solução Stock Standard
Dissolver 254,2 mg de cloreto de sódio, previamente secado a 105° durante 2 horas, em 50 mL de água, transferir a um frasco volumétrico de 1000 mL, diluir com água até o volume e misturar. Cada mL desta solução contém 100 Og de sódio.
Preparações standard
Transferir a cada um de cinco frascos volumétricos de 100 mL de uma solução de um agente umectante não iônico adequado (1 em 500). Diluir o conteúdo de um dos frascos com água até o volume desejado para obter uma amostra-alvo. Aos frascos restantes adicionar, respectivamente, 5.0, 10.0, 15.0 e 20.0 mL da Solução Stock Standard, diluir com água até o volume e misturar.
Preparação de Ensaio
Pipetar 5 mL de Solução de Ringer Injetável em um frasco volumétrico de 1000 mL que contenha 100 mL de uma solução de um agente umectante adequado (1 em 500), diluir com água até alcançar o volume e misturar.
Procedimento
Proceder como se indica no Gráfico Standard e em Procedimento no Ensaio para Potássio, colocando o fotômetro de chama em transmitância máxima a um comprimento de onda de aproximadamente 589 mm, em vez de aproximadamente 766 mm. Calcular o conteúdo de sódio, em mg de 100 mL, da Solução de Ringer Injetável.
E-2.7.1.11. Valoração de Cloreto
Pipetar 10 mL da Solução de Ringer Injetável em uma cápsula de porcelana, e adicionar 140 mL de água e ml de diclorofluorescência SR. Misturar e titular com nitrato de prata SV 0.1N até que coagule o cloreto de prata e a mistura adquira uma cor rosa suave. Cada mL de nitrato de prata 0.1N é equivalente a 3.545 mg de Cl-
E-2.8. SOLUÇÃO DE RINGER LACTATO INJETÁVEL
A solução de Ringer Lactato Injetável é uma solução estéril de Cloreto de Cálcio, Cloreto de Potássio, Cloreto de Sódio e Lactato de Sódio em Água para injetáveis. Contém no mínimo 95% e no máximo de 105% da quantidade rotulada de ClNa, um mínimo de 90% e máximo de 110% da quantidade rotulada de CIK, um mínimo de 90% e um máximo de 110% da quantidade rotulada de Cl2Ca2H2O e um mínimo de 90% e um máximo de 110% da quantidade rotulada de C3H5NaO3. A Solução de Ringer Lactato Injetável não contém agentes antimicrobianos.
E-2.8.1. Especificações e procedimentos
E-2.8.1.1. Embalagem e Conservação. Conservar em recipiente monodose de plástico ou de vidro, sendo este último preferivelmente do tipo I ou tipo II.
E-2.8.1.2. Rotulação. O rótulo responderá às especificações do Regulamento Técnico para SPGV, ponto 8.
E-2.8.1.3. Identificação. Responde aos ensaios para Sódio (USP XXII - 191), para Cloreto (USP XXII - 191) e, quando estiver concentrada na metade de seu volume original, ao ensaio de Cálcio (USP XXII - 191) e ao ensaio de chama para Potássio (USP XXII - 191).
E-2.8.1.4. Substâncias piretógenas. Poderá optar-se por um dos seguintes ensaios:

  1. Ensaio de piretógenos. Cumpre os requerimentos do ensaio de piretógenos (Anexo L.2).

  2. Ensaio de endotoxinas bacterianas. Será executado de acordo ao descrito em "Ensaios de endotoxinas bacterianas" (Anexo L.3). Não deverá conter mais de 0,5 UE/mL.

E-2.81.5. pH (USP XXII - 791). Entre 6.0 e 7.5.


E-2.8.1.6. Metais Pesados (USP XXII - 231). Evaporar 67 mL a um volume de 20 mL, adicionar 2 mL de ácido acético 1N e logo diluir com água a 25 mL: o limite é de 0.3 ppm.
E-2.8.1.7. Outros requerimentos. Cumpre os "Requerimentos gerais para as SPGV" (E-3.1.).
E-2.8.1.8. Valoração de Cálcio.Proceder com a Solução de Ringer Lactato Injetável como se indica na valoração de Cálcio da Solução de Ringer Injetável.
E-2.8.1.9. Valoração de Potássio. Proceder com a Solução de Ringer Lactato Injetável como se indica na valoração de Potássio da Solução de Ringer Injetável.
E-2.8.1.10. Valoração de Sódio. Proceder com a Solução de Ringer Injetável como se indica na valoração de Sódio da Solução de Ringer Injetável.
E-2.8.1.11. Valoração de Cloreto. Proceder com a Solução de Ringer Injetável como se indica na valoração de Cloreto da Solução de Ringer Injetável.
E-2.8.1.12. Valoração de Lactato. Evaporar 50,0 mL de Solução de Ringer Injetável em um crisol ou placa adequada e queimar suavemente até que esteja completamente carbonizada. Separar bem a massa queimada com uma vareta de vidro, adicionar 25 mL de água e 25,0 mL de ácido sulfúrico 0.1 N SV, e aquecer em banho de vapor durante 30 minutos, separando qualquer grumo com uma vareta de vidro durante o aquecimento. Filtrar, lavar bem com água quente até que a última lavagem seja neutra ao papel de tornassol, logo esfriar o filtrado e as lavagens combinadas, agregar laranja de metila SR e titular o excesso de ácido com hidróxido de sódio 0.1 N SV. Cada mL de ácido sulfúrico 0.1 N é equivalente a 8.907 mg de C3H5O3.
E-3. REQUERIMENTOS GERAIS
E-3.1. Requerimentos gerais para as soluções parenterais de grande volume.
E-3.1.1. Generalidades.
Devem ser tomados extremos cuidados na preparação de todas as SPGV, para evitar a contaminação com microorganismos e materiais estranhos.

As boas práticas farmacêuticas requerem também que cada recipiente final de SPGV seja submetido individualmente a uma inspeção física, sempre que a natureza do recipiente o permita, e que se recuse cada recipiente cujo conteúdo apresente evidência de contaminação com material estranho visível.


E-3.1.2. Água.
A Água como matéria-prima para as Soluções Parenterais de Grande Volume deve ser a Água para Injetáveis que corresponda à definição e às especificações estabelecidas no Anexo B, ponto B.2.
E-3.1.3. Substâncias adicionadas.
As Soluções Parenterais de Grande Volume não deverão conter agentes antimicrobianos nem corantes.
As Soluções Parenterais de Grande Volume não deverão conter substâncias estabilizantes, a menos que estejam especificadas na monografia correspondente.
E-3.1.4. Volume do recipiente.
Os recipientes de Soluções Parenterais de Grande Volume deverão conter um ligeiro excesso não inferior a 2% do volume rotulado.
A medida do conteúdo do recipiente será efetuada, despejando o mesmo em um recipiente calibrado e com graduação adequada.
Naqueles recipientes em que não escorra sem ventilação pelo menos 90% do volume nominal, deverá adicionar-se ao rótulo a seguinte advertência: "Deve administrar-se de forma asséptica com filtração do ar de ventilação."
E-3.1.5. Partículas estranhas.
Todas as Soluções Parenterais de Grande Volume para infusão monodose devem cumprir os limites de Partículas Estranhas estabelecidos no Ensaio de Partículas Estranhas (E.3.1.3.).
Todas as unidades de Soluções Parenterais de Grande Volume devem estar livres de partículas que possam ser observadas em uma inspeção visual a olho nu.
NOTA: As Soluções Parenterais de Grande Volume embaladas e rotuladas para uso como soluções de irrigação estão isentas dos requerimentos do ensaio de partículas estranhas.
E-3.6.1. Ensaios de Esterilidade.
As Soluções Parenterais de Grande Volume devem cumprir os requerimentos estabelecidos no Ensaio de Esterilidade (Anexo L.4.)
E-3.1.7. Rotulação.
Os rótulos deverão responder aos requisitos gerais estabelecidos no Documento A-1/91 Regulamento Técnico Soluções Parenterais de Grande Volume, item 8.
O recipiente deve ser rotulado de forma tal que uma área de seu comprimento ou circunferência total fique descoberta para permitir a inspeção do conteúdo.
NOTA: Os recipientes com Soluções Parenterais de Grande Volume para diálise peritoneal e irrigação devem ser rotulados indicando-se que o conteúdo não é para uso por infusão intravenosa.
E-3.1.8. Embalagem e Conservação.
Em caso algum, as Soluções Parenterais de Grande Volume para infusão endovenosa deverão permitir a administração de volumes superiores a 1 litro.
As Soluções Parenterais de Grande Volume para irrigação, diálise ou nutrição parenteral estão isentas da restrição de 1 litro dos requerimentos anteriores que se referem à embalagem.
E-3.1.9. Esterilização e segurança de esterilidade.
E-3.1.9.1. Introdução.
Dentro da definição estrita de esterilidade, uma amostra deve ser considerada estéril somente quando houver ausência completa de microorganismos viáveis na mesma. No entanto, esta definição absoluta usualmente não pode ser apllicada a um lote inteiro de produto acabado devido às limitações no ensaio.
Uma esterilidade absoluta não pode ser praticamente demonstrada sem uma destruição completa de cada produto acabado. A esterilidade de um lote suposto como estéril, define-se, portanto, em termos de probabilidade, onde a possibilidade de encontrar uma unidade de produto contaminado é aceitavelmente remota. Tal estado de segurança de esterilidade somente pode ser estabelecido através do uso de ciclos de esterilização adequados e subseqüente processamento asséptico, se houver, sob adequadas boas práticas de manufatura, e não confiando apenas no ensaio de esterilidade. Os princípios básicos para validação e certificação de um processo de esterilização se enumeram a seguir:


  1. Estabelecer que o equipamento para o processo tem capacidade de operar dentro dos parâmetros requeridos.

  2. Demonstrar que o equipamento e a instrumentação críticos para o controle são capazes de operar dentro dos parâmetros estabelecidos para o equipamento do processo.

  3. Realizar ciclos repetidos que representem a categoria operacional requerida do equipamento, empregando um produto real ou simulado. Demonstrar que os processos foram realizados dentro dos limites estabelecidos no protocolo e finalmente que a probabilidade de sobrevida mocrobina nos processos, repetidos completos, não seja maior que os limites estabelecidos.

  4. Monitorizar o processo validado durante a operação de rotina. Periodicamente, conforme for necessário, requalificar e recertificar os equipamentos e instrumentos.

  5. Completar os protocolos e documentar os passos anteriores.

Para cumprir os limites usualmente aceitáveis e alcançáveis nos parâmetros de esterilização, é necessário empregar instrumentação e equipamentos adequados para controlar os parâmetros críticos como temperatura e tempo. Um aspecto importante do programa de validação em muitos procedimentos de esterilização implica o emprego de indicadores biológicos. O processo validado e certificado deveria ser periodicamente revalidado, no entanto, o programa de revalidação não precisa necessariamente ser tão extenso como o programa original.


A seguir, apresenta-se um programa típico para uma autoclave de vapor.
O passo de qualificação da instalação se realiza para estabelecer que os controles e outra instrumentação sejam adequadamente desenhados e calibrados. Deve arquivar-se a documentação demonstrando a qualidade dos insumos, como vapor, água e ar. O passo de qualificação das operações tem por objeto confirmar que a câmara vazia funciona dentro dos parâmetros de temperatura em todos os lugares chaves da câmara indicados no protocolo.

Geralmente é apropriado desenvolver registros de perfil de calor, por exemplo, temperaturas simultâneas na câmara, empregando sensores múltiplos de temperatura. Uma categoria aceitável típica de temperatura na câmara vazia é de +/- 1°C quando a temperatura da câmara não for inferior a 121°C. O passo confirmatório do programa de validação é a esterilização real dos materiais ou produtos. Esta determinação requer o uso de sensores de temperatura dentro das amostras dos produtos e uma das seguintes alternativas: amostras dos produtos aos quais foram adicionadas concentrações adequadas de microorganismos de teste apropriados, ou então indicadores biológicos soltos em uma câmara de autoclave completamente carregada, com a configuração operacional.

A efetividade da liberação do calor ou da penetração dentro dos produtos reais e o tempo de exposição são os dois fatores principais que determinam a letalidade do processo de esterilização. O passo final do programa de validação requer a documentação dos dados de apoio desenvolvidos na execução do programa.

Geralmente aceita-se que os produtos injetáveis com esterilização final ou dispositivos críticos que se pretende que sejam estéreis, quando processados em autoclave, alcancem uma probabilidade de sobrevida de 10-6, ou seja, a segurança de que a probabilidade de encontrar microorganismos viáveis no produto esterilizado é menor que uma em um milhão. Com produtos termoestáveis, a aproximação geralmente é exceder consideravelmente o tempo crítico necessário para alcançar uma probabilidade de sobrevida microbiana de 10-6 (Overkill).

Entretando, com um produto onde uma exposição prolongada ao calor pode ter um efeito prejudicial, pode não ser factível o emprego deste enfoque.

Neste último caso, o desenvolvimento do ciclo de esterilização depende muito do conhecimento da carga microbiana do produto baseado no exame, em um período de tempo adequado, de um número considerável de lotes do produto pré-esterilizado.


Nota: Para o desenvolvimento e a validação dos ciclos de esterilização por vapor, referir-se ao Anexo H "Validação de ciclos de esterilização por vapor" deste documento.
E-3.1.9.2. Ensaio de esterilidade de lotes.
Deve reconhecer-se que o ensaio de esterilidade de referência poderia não detectar contaminação microbiana se esta está presente apenas em uma pequena porcentagem dos produtos acabados no lote, devido ao fato de que o número especificado de unidades a tomar impõe um limite estatístico significativo sobre a utilidade dos resultados do ensaio. Contudo, esta limitação intrínseca deve ser aceita já que o conhecimento corrente não oferece alternativas não destrutivas para verificar a qualidade microbiológica de cada produto acabado no lote, e não é uma opção factível aumentar o número de amostras significativamente.
Os meios principais que apóiam que um lote de produto acabado supostamente estéril cumpre as especificações, consistem na documentação da produção real, no registro de esterilização do lote e nos registros de validação adicionais que asseguram que o processo de esterilização possui a capacidade de inativar totalmente a carga microbiana estabelecida no produto ou um desafio microbiológico maior.
Se considera-se que os dados derivados dos estudos de validação da segurança de esterilidade do processo e dos controles do processo fornecem maior segurança de que o lote alcance a baixa probabilidade requerida de conter uma unidade contaminada (comparado com os resultados do ensaio de esterilidade das unidades acabadas amostradas de cada lote), qualquer procedimento de ensaio adotado pode ser mínimo. O ensaio de esterilidade geralmente se realiza diretamente depois da fabricação do lote como um ensaio de qualidade final do produto. Os ensaios de esterilidade empregados nesta forma no controle de fabricação não devem confundir-se com os descritos no Ensaio de Esterilidade (L.4.). Os detalhes do procedimento podem ser os mesmos com relação aos meios, inóculos e manipulação das amostras, mas o número de unidades e/ou tempo(s) de incubação escolhidos para o ensaio podem diferir. O número deve ser escolhido em relação ao propósito a servir, por exemplo, de acordo à maior ou menor segurança concedida no ensaio de esterilidade no contexto de todas as medidas para segurança de esterilidade na manufatura. Igualmente, tempos mais longos na incubação tornariam o ensaio mais sensível para os microorganismos de crescimento lento. Nos ensaios de promoção do crescimento para os meios, os microorganismos de crescimento lento, particularmente se são isolados da carga microbiana do produto, deveriam ser incluídos com outras cepas de ensaio. Os resultados de esterilidade negativos ou satisfatórios servem somente como uma contribuição mais da evidência existente a respeito da qualidade do lote se todos os registros de produção correspondentes do lote estão em ordem e se sabe-se que o processo de esterilização é efetivo.
E-3.1.9.3. Realização, observação e interpretação.
As condições para o ensaio de esterilidade devem ser aquelas que não ofereçam um maior desafio microbiano aos produtos que se analisam que o de uma área de produção para processamento asséptico. O procedimento para o ensaio de esterilidade deveria ser realizado por indivíduos que tenham um alto nível de capacitação em técnicas assépticas. As grandes manipulações assépticas requeridas para realizar um ensaio de esterilidade podem resultar em uma probabilidade de contaminação não relacionada com o produto, da ordem de 10-3, um nível similar à eficiência geral de uma operação asséptica e comparável à probabilidade de sobrevida microbiana dos produtos assepticamente processados. Este nível de probabilidade é significativamente maior que o geralmente atribuído a um processo de esterilização terminal, uma probabilidade de um em um milhão ou 10-6 de sobrevida microbiana. Deveriam empregar-se periodicamente produtos acabados reconhecidamente estéreis, deveriam utlizar-se periodicamente como controles negativos para assegurar a confiabilidade do procedimento de ensaio. Preferivelmente os técnicos que realizam o ensaio não deveriam estar cientes de que estão analisando controles negativos. Destes ensaios é desejável uma freqüência de falsos positivos que não exceda a 2%.

No entanto, para os produtos efetivamente esterilizados terminalmente, a menor probabilidade de sobrevida microbiana pode indicar o uso de um ensaio menos extenso que o procedimento especificado no Ensaio de esterilidade. Esta confiabilidade acrescentada pela segurança de esterilidade da esterilização terminal depende de um processo de esterilização validado e documentado.


O ensaio de esterilidade sozinho não é um substituto.
E-3.1.9.10. Ensaio de partículas estranhas.
E-3.9.10.1. Generalidades.
Partículas estranhas são substâncias móveis, solúveis, diferentes das bolhas de gás, presentes não intencionalmente nas soluções parenterais.

As soluções parenterais de grande volume devem estar livres de partículas que possam ser observadas na inspeção visual. Nos seguintes ensaios para injetáveis de grande volume, os resultados obtidos ao examinar uma unidade isolada ou um grupo de unidades não podem ser extrapolados com certeza a outras unidades que não foram analisadas.



Devem ser elaborados planos de amostragem estatisticamente válidos, baseados em um grupo conhecido de fatores operacionais dados se o que se quer obter são deduções válidas dos dados observados para caracterizar o nível de Partículas Estranhas em um grande grupo de unidades.
E-2.1.10.2. Ensaio.
Este ensaio para partículas estranhas é adequado para revelar a presença de partículas cujo eixo longitudinal, ou dimensão linear efetiva, é de 10 Om ou superior. Podem ser usados procedimentos alternativos para medir partículas, desde que os resultados obtidos sejam de confiabilidade equivalente.
Entretanto, quando surgir uma diferença, ou no caso de uma dúvida, somente será concludente o resultado obtido pelo procedimento dado nesta Norma.
E-3.1.10.3. Procedimento.
Nota: Em todo este procedimento, devem usar-se luvas adequadas sem poeira e material de vidro e equipamentos escrupulosamente limpos que tenham sido enxaguados sucessivamente com uma solução quente de detergente, água quente, água e álcool isopropílico. Aplicar a água como um jato de trás para a frente através da superfície do objeto sustentado verticalmente, trabalhando lentamente de cima para baixo. Realizar o enxágüe com álcool isopropílico sob uma campânula de fluxo laminar equipada com filtros ultra-HEPA (ar particulado de alta eficiência). Deixar secar os objetos sob a campânula no sentido contracorrente das demais operações. De preferência, colocar a campânula num cômodo separado com ar-condicionado, filtrado e mantido sob pressão positiva com relação à área circundante. Antes de concluir o ensaio, limpar a campânula de fluxo laminar (exceto as superfícies dos meios de filtro) com um solvente apropriado. Manter uma velocidade de fluxo de ar a 90 - 20 pés/minuto).
E-3.1.10.4. Equipamento e membrana filtrante.
Usando pinças, retirar uma membrana reticulada de cor contrastante de seu recipiente. Lavar ambos os lados da membrana com uma corrente de água que tenha sido filtrada também através de uma membrana adequada para eliminar partículas que tenham uma dimensão efetiva linear maior que 5 um, sustentando o filtro na posição vertical, e começando pela parte superior do lado sem reticulado, passando a corrente de trás para frente através da superfície, trabalhando lentamente de cima para baixo de forma que as partículas sejam enxaguadas descendo em direção ao filtro, e repetindo o processo sobre o lado reticulado. Colocar a membrana (lado reticulado para cima) sobre a base do porta-filtro e instalar o funil de filtração na base sem deslizá-lo sobre o filtro da membrana. Inverter a unidade armada e lavar o interior do funil por aproximadamente 10 segundos com um jato de água filtrada. Deixar drenar a água e colocar a unidade sobre o recipiente de filtração.
E-3.1.10.5. Realização.
Misturar a solução invertendo o recipiente 20 vezes. Limpar profundamente a superfície externa da embalagem com um jato de água filtrada e retirar o fecho cuidadosamente, evitando a contaminação do conteúdo. Transferir 25 mL da solução bem misturada ao funil, deixar descansar por 1 minuto, aplicar vácuo e filtrar. Retirar o vácuo suavemente e lavar as paredes interiores do funil com um jato de 25 mL de água filtrada. Dirigir o jato de água filtrada às paredes do funil, lavando-as completamente e deixando-as sem partículas que possam ficar aderidas, mas evitando dirigir a corrente sobre a superfície do filtro. Depois que desapareça a turbulência, filtrar com vácuo o enxágüe. Retirar suavemente a seção superior do equipamento filtrante enquanto se mantém o vácuo; interromper o vácuo e retirar a membrana com pinças. Fixar a membrana em uma placa de Petri, usando uma película muito fina de gordura de robinete, se for necessário para manter o filtro plano e em seu lugar. Deixar secar a membrana com a caixa de Petri semifechada. Colocar cuidadosamente a placa de Petri sobre a platina do microscópio e contar as partículas sobre o filtro como se descreve mais adiante.
E-3.1.10.6. Determinação.
Examinar a membrana completa em um microscópio adequado com um aumento de 100 X com a luz incidente em um ângulo de 10° a 20° com a horizontal. Contar o número de partículas que tenham uma dimensão linear efetiva igual ou maior que 10 Om e igual ou maior que 25 Om. Realizar a determinação em uma amostra-alvo, usando um equipamento e uma membrana filtrante como se indica em Realização do ensaio, começando com "lavar as paredes internas do funil com um jato". Diminuir a contagem total obtida na amostra-alvo da contagem total não corrigida obtida na amostra.
Nota: Para as soluções que contêm dextrose, não enumerar material morfologicamente indistinto que mostre pouco ou nenhum relevo de superfície e que apresente um aspecto gelatinoso ou tipo película. Como em solução este material consiste em unidades da ordem de 1Om ou menos e é provável que seja contado somente depois de sua adição ou deformação da membrana, a interpretação da contagem pode ser ajudada analisando-se uma amostra da solução com um contador eletrônico de partículas adequado.
E-3.1.10.7. Interpretação.
Examinar amostras e amostras-alvo em duplicata como foi indicado. Se a determinação da amostra-alvo dá mais de 5 partículas com dimensão linear efetiva de 25 Om ou mais, o entorno operacional é considerado não satisfatório ou o ensaio é considerado não válido.

Os Injetáveis de grande volume para infusão monodose cumprem os requerimentos do ensaio se contêm não mais de 50 partículas por mL que sejam iguais ou maiores que 10 Om, e não mais de 5 partículas por mL que sejam iguais ou maiores que 25 Om em sua dimensão linear efetiva.


E-4. REAGENTES
E-4.1. Soluções SR
Ver características, preparação e usos em: "Test Solucions (TS)" em USP XXII páginas 1786-1792.
E-4.2. Soluções SV
Ver características, preparação e usos em: "Volumetric Solutions (VS)" em USP XXII páginas 1792-1798.


Compartilhe com seus amigos:
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   ...   16


©ensaio.org 2017
enviar mensagem

    Página principal