Título: SÍdrome pluri-metabólica e inflamaçÃO: causas, conseqüencias e ppotenciais intervençÕES



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Texto de apoio ao curso de Especialização

Atividade Física Adaptada e Saúde

Prof. Dr. Luzimar Teixeira
SÍDROME PLURI-METABÓLICA E INFLAMAÇÃO: CAUSAS, CONSEQÜENCIAS E POTENCIAIS INTERVENÇÕES.
Coordenador: MARIA SCHIMIDT
A síndrome pluri-metabólica do adulto (síndrome X, síndrome de resistência à insulina, ou simplesmente síndrome metabólica) é a agregação de fatores metabólicos na
causação da doença aterosclerótica. Os fatores metabólicos chave são a dislipidemia e o diabetes, mas elementos não necessariamente vistos como metabólicos, como a
hipertensão e a inibição da fibrinólise, aparecem no mesmo quadro de agregação.

Descrita inicialmente a partir de amostras clínicas de conveniência, a síndrome se mostrou presente em várias populações (2-6). No estudo Atherosclerosis Risk in


Communitíes (ARIC), uma coorte populacional com cerca de 15 000 adultos americanos, com sub-projetos incluídos na presente proposta PRONEX, mostramos que a
agregação excede aquela esperada tão somente pela alta prevalência dos fatores individualmente, apoiando a formulação teórica de que um processo causal comum
promove a agregação (2).

É sabido de longa data que a obesidade, especialmente aquela de localização central, se associa aos fatores metabólicos descritos, sendo um grande candidato na eleição


do fator agregador da síndrome. As sementes dessa teoria foram plantadas por Vague nas décadas de 40 e 50, com o que ele descreveu como obesidade andróide, mas
foram desenvolvidas com mais vigor a partir da década de 80, especialmente pelos estudos de Bjorntorp (7).

Outro candidato forte, que trouxe consigo um grande impulso para o desenvolvimento dessa linha de investigação, é a resistência à insulina. Reaven (8) e DeFronzo e


Ferrranini (9), têm trabalhado nessa formulação.

Obesidade e Citoquinas como Causas da Síndrome

Os avanços recentes da biologia molecular, como em outros ramos da medicina, estão revolucionando os paradigmas causais da doença aterosclerótica, trazendo novos
atores e novos processos patológicos. Nesse cenário, a inflamação e a disfunção endotelial entram na rede de causalidade dos vários fatores metabólicos - diabetes
(dados pioneiros do estudo ARIC que estaremos mostrando em junho no Congresso da Amerícan Diabetes Association em duas apresentações, uma oral e outra no
Presidencial Poster Session (10; 11), lipídeos, hipertensão e inibição da fibrinólise. Ademais, a própria síndrome metabólica mostra-se intimamente relacionada com as
citoquinas - os grandes mediadores da inflamação (12; 13).

Estudos recentes no laboratório de Hotamisligil (14) forneceram uma peça-chave para a formulação de hipóteses sobre mediadores de inflamação a partir da obesidade


e deles para a síndrome metabólica e conseqüente ateroscierose. Os adipócitos expressam tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa) (15), uma citoquina pró-inflamatória
com efeitos básicos no sistema imune, endócrino e metabólico. Algumas de suas ações substanciam essa hipótese. TNF-alfa ativa o endotélio (16) aumenta os ácidos
graxos livres (17), altera a fosforilação do IRS-1 (18), e, talvez pela interação desses efeitos, reduz a secreçao de insulina. Mais recentemente, outra citoquina, a
interleucina-6 (IL-6), mostrou-se expressada por adipócitos abdominais no período pós-prandial (12). Assim, a obesidade não seria apenas um pool de adipócitos inertes,
mas um reservatório com capacidade de expressão de mediadores de processos metabólicos com efeitos danosos em vários sistemas. Nossa hipótese central é de que a
hiper-expressão de citoquinas é a peça-chave na trilha de causalidade entre obesidade e diabetes tipo 2, dislipidemia, e até talvez hipertensão.

Uma Síndrome Pluti-Metabólica na Gravidez?

Nos últimos anos desenvolvemos no Brasil um estudo de coorte multi-cêntrico de gestantes para estudar os fatores de risco e o diagnóstico do diabetes gestacional - o
Estudo Brasileiro de Diabetes Gestacional (EBDG), com sub-projetos incluídos na presente proposta PRONEX. Desde o início trabalhamos com a hipótese de que a
obesidade é o elemento-chave na causação do diabetes gestacional e da conseqüente macrossomia, da hipertensão transitória gestacional e talvez, da pré-eclâmpsia. O
banco de dados está em fase final de revisão, e dados preliminares de nosso grupo apoiam essas hipóteses, e acrescentam que a deposição central de gordura é um
fator independente na causação do diabetes e da macrossomia fetal (19; 20).

Há um consenso geral de que a obesidade materna é um poderoso fator de risco para hipertensão, pré-eclâmpsia e diabetes gestacional (21). Há dados suficientes na


literatura para mostrar que essas anormalidades apresentam graus variados de disfunção endotelial (22; 23), com desbalanços de prostaglandinas e óxido nítrico contra
vasoconstritores endoteliais. Há dados também para propor um papel para as citoquinas na pré-eciâmpsia (22). Aplicando na gravidez o conceito de pool de adipócitos
ativos expressando citoquinas que agem como mediadores de novas rotas metabólicas, é possível tentar explicar causalidades comuns para as anormalidades
metabólicas da gravidez - diabetes gestacional, em menor extensão hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia, e talvez, como recentemente sugerido, morte fetal (24).
Com base nessas informações e aplicando os conceitos desenvolvidos no item anterior sobre a síndrome metabólica do adulto, nossa hipótese é de que as citoquinas,
geradas pelo adipócitos e hiperexpressadas na obesidade, ativariam o endotélio cronicamente, promovendo sua disfunção. Outra hipótese possível é de que o aumento de
peroxidases lipídicas na obesidade levaria a dano endotelial com conseqüente redução de prostagiandinas (21; 24). Somando tudo isso, é possível propor que os
mediadores desses processos interagem na causalidade de uma síndrome pluri-metabólica na gravidez.

A Obesa Gestante: um Momento para intervenção?

A literatura mostra que gestantes obesas, além do risco de diabetes gestacional, hipertensão gestacional e pré-eciâmpsia, apresentam um risco de macrossomia
aproximadamente 70% maior que as não obesas, o risco crescendo com ganhos maiores de peso durante a gravidez (25). Além das complicações no parto da obesidade
e da macrossomia - pós-datismo, atraso no trabalho do parto, distócia, parto cesariana (21) -, vários estudos epidemiológicos sugerem que o peso maior ao nascer é um
fator de risco para obesidade na infância (26; 27) e na vida adulta (28). Apesar desses riscos, a intervenção na gestante obesa tem sido muito restrita.

A prevenção da macrossomia fetal, uma das complicações mais freqüentes da gestante obesa, tem se baseado na detecção e tratamento do diabetes gestacional, muitas


vezes com injeções de insulina e outras complexidades do nível terciário de atendimento. A eficácia dessas intervenções ainda não foi demonstrada experimentalmente,
e um ensaio clínico recente coloca em dúvida a importância dessas medidas especializadas na prevenção da macrossomia (29).

Dieta e Atividade Física como intervenções na Gravidez

Há algumas décadas atrás, a restrição calórica na gravidez era o tratamento padrão para prevenir o desenvolvimento de pré-eclâmpsia e eclâmpsia. Essa forma de
tratamento foi descartada quando o Comitê de Nutrição Materna do Food and Nutritíon Board nos EUA, em 1970, recomendou genericamente um ganho de peso de
9,1 a 11,4 kg na gravidez para combater o retardo de crescimento (anteriormente a recomendação era de 6,8 a 9,1 kg). Em 1990, o instituto de Medicina da Academia
Nacional de Ciências Americana, cotejando riscos de microssomia fetal contra riscos de macrossomia fetal, recomendou ganhos de peso menores para a gestante com
sobrepeso (índice de massa corporal (IMCI entre 26 e 29 kg/m² um ganho de 7 a 11,5 kg), e para a gestante obesa IMC > 29 kg/m².,um limite inferior ainda menor, 6kg)
(30). Passados 7 anos, constata-se que essas normas não vêm sendo seguidas internacionalmente, provavelmente pela escassez de modelos de intervenção dietética
com restrição calórica moderada na gravidez. Algumas evidências preliminares em gestantes obesas com diabetes gestacional sugerem que restrição calórica (1200
a1800 kcalldia) pode prevenir macrossomia fetal (31) e que restrições calóricas pequenas (inferiores a 33%, cerca de1800 kcal/dia) podem melhorar o perfil metabólico,
sem riscos importantes de cetonúria (32).

A prescrição de exercício físico na gravidez tem sido limitada por receio de complicações fetais, mas há uma tendência forte para a recomendação de atividades físicas


leves e regulares, e para manutenção de atividades moderadas e regulares naquelas que já faziam atividade física habitual intensa antes de engravidar (33). Uma revisão
recente conclui que "não havendo evidência de desfechos adversos na gravidez associados ao exercício físico em gestantes saudáveis e bem nutridas, ele deveria ser
considerado com seguro e sujeito a poucas restrições" (34)

Embora a literatura ainda seja controversa, estudos clínicos recentes sugerem que gestantes que fazem exercício físico durante a gravidez apresentam menor ganho de


peso e menor gordura subcutânea (35). Crianças dessas mulheres têm peso menor ao nascer (36) e menor gordura corporal aos 5 anos de idade (37). A atividade física
também parece proteger o desenvolvimento de diabetes gestacional (38). Um ensaio clínico randomizado em 20 mulheres com diabetes gestacional, mostrou que sessões
de atividade física de 20 minutos 3 vezes por semana, após 6 semanas, reduziam a glicemia materna (39). Outro ensaio randomizado designou aleatoriamente 41
gestantes para um programa de exercício e dieta ou de insulina e dieta. As pacientes do grupo de exercício e dieta foram treinadas (deitadas) em uma bicicleta
ergométrica três vezes por semana em 50% de V02max. Os resultados foram semelhantes nos dois grupos (40).

Essas evidências preliminares em gestantes, somadas às ações metabólicas a curto prazo fora da gravidez (41)(42; 43), sustentam a hipótese de que um programa de


restrição calórica leve (inferior a 33%), acompanhado de atividade física regular é eficaz na prevenção do diabetes mellitus gestacional, da hipertensão gestacional, da
pré-eclâmpsia e da macrossomia fetal.

Objetivos, Arrazoamento e Justificativa de Desenho Experimental

À luz dessas informações, estamos propondo e querendo demonstrar que a mesma síndrome metabólica do adulto opera na gravidez, embora aí incorporando algumas
especificidades. A gravidez atuaria como um verdadeiro teste de estresse natural para a detecção precoce da síndrome metabólica e de suas complicações: aumento da
gordura corporal, diabetes, hipertensão, dislipidemia, alterações da hemostase e, com especificidades próprias, pré-eclâmpsia. Estamos propondo testar uma intervenção
dirigida às causas básicas da síndrome metabólica - a obesidade pré-gravídica e o ganho excessivo de peso na gestação e não apenas aos seus elementos
individualmente. Considerando os riscos da obesidade na gestação, incluindo a síndrome metabólica, e os potenciais benefícios da restrição calórica leve e do exercício
regular, estamos propondo fazer essas intervenções como forma de controle do ganho da gordura corporal na gravidez e suas conseqüências para a mãe e para o recém
nascido.

Para tanto, será constituído um grande estudo de coorte de gestantes _ o Estudo da Síndrome Pluri-Metabólica da Gravidez _, que engloba vários estudos específicos


em sub-amostras. Oprimeiro deles, um estudo de intervenção na gestante obesa, é feiro com a hipótese de que a obesidade atua como um mediador de
informação/disfunção endotelial na gravidez.

Gestantes designadas aleatoriamente para um programa combinado de controle de peso e de estímulo à atividade física são comparadas com gestantes sob tratamento


convencional. São delineados também vários estudos de caso-coorte para teste de hipóteses específicas sobre mediadores de inflamação/disfunção endotelial para casos
de diabetes gestacional, hipertensão gestacional, pré-eclâmpsia, macrossomia e morte fetal.

O desenho experimental aqui proposto beneficia-se de técnicas estratégicas de metodologia epidemiológica para permitir uma base populacional para testes de


associação com medidas laboratoriais de ponta sem custos proibitivos. Dada a rapidez da evolução do conhecimento, e dado o porte do estudo proposto, o
armazenamento de plasma/soro/buffy coat para avaliação futura de novas hipóteses, é uma estratégia chave, e que vem sendo adotada em vários estudos internacionais.

O projeto dá continuidade a projetos anteriores, o Estudo brasileiro de Diabetes gestacional e o Atherosclerosis Risk in Communities, raízes das atuais idéias, e fontes


ricas de estudos relacionados à síndrome metabólica do adulto.

Objetivo Geral

O objetivo geral é estudar causas e conseqüências da síndrome pluri-metabólica da gestante e do adulto, explorando suas interrelações com mediadores de processos
inflamatórios.

Objetivos Específicos (Especificados em maior detalhe na seção "Metodologia")

A. No ESMEG e em seus estudos derivados:

1-Caracterização da síndrome pluri-metabólica na gravidez, seus fatores de risco e desfechos adversos (Estudo de Coorte).

2-Demonstração da eficácia do controle do ganho de peso com um programa dietético e de atividade física na gravidez para a prevenção de macrossomia e outros
desfechos adversos da síndrome metabólica (Ensaio Clínico Randomizado).

3-Avaliação do papel do tumor necrosís factor alfa e de outras citoquinas, dos ácidos graxos livres e de fatores endoteliais na etiologia dos vários componentes da


síndrome metabólica e de suas complicações (Estudos de Caso-Coorte).

B. Nos estudos em andamento:

Análise e publicação dos dados do Estudo Brasileiro de Diabetes Gestacional no que tange a questões de obsidade, ganho de peso, micro e macrossomia, hipertenção,
diabetes gestacional e pré-eclâmpsia.

Análise e publicação dos dados do estudo Atherosclerosis Risk in Communities no que tange a questões da síndrome pluri-metabólica, suas causas e conseqüências.








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