Variantes dos genes Citocromo P4502C9 (cyp2C9) e Vitamina k epóxido reductase (vkocr1) na população do Centro de Portugal



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TERAPÊUTICA COM VARFARINA: INFLUÊNCIA DAS VARIANTES DOS GENES CITOCROMO P4502C9 (CYP2C9) E VITAMINA K EPÓXIDO REDUCTASE (VKOCR1) NO ESTABELECIMENTO DA DOSE EFICAZ
P. Martinho, T. Fidalgo, E. Gonçalves, T. Sevivas, D. Marques, C. Silva Pinto, R. Salvado,

N. Martins & M. L. Ribeiro



Departamento de Hematologia, Centro Hospitalar de Coimbra (CHC) E.P.E
A varfarina (VF) é uma das terapêuticas mais utilizadas no tratamento do tromboembolismo venoso e arterial. As doses terapêuticas para cada doente são muitas vezes difíceis de estabelecer devido a múltiplos factores genéticos, ambientais e patológicos. Vários estudos de correlação variantes/dose VF, para o INR adequado, demonstraram que o genótipo justifica 50-60% da variabilidade na sensibilidade interindividual. O factor genético melhor caracterizado é o citocromo P4502C9 (CYP2C9) enzima hepática indispensável no metabolismo da VF. Estão descritas 2 variantes alélicas 2C9*2 (Arg144Cys) e 2C9*3 (Ile359Leu) com um fenótipo “metabolizador lento”, associado a um aumento da sensibilidade à VF. Em contraste, o polimorfismo -1639G>A no gene VKOCR1 (vitamina K epóxido reductase) modula a resposta à VF, conferindo resistência (o alelo G está associado a uma actividade 44% mais elevada que o alelo A).

Objectivos: 1) Num grupo de indivíduos não relacionados, determinar a frequência dos polimorfismos nos genes CYP2C9 (2C9*2 e 2C9*3) e VKOCR1 (-1639G> A VKORC1 2) Num grupo de doentes anticoagulados (DA) pesquisar estes polimorfismos para verificar a sua influência na dose de VF.

Material e Métodos: Estudamos os polimorfismos nos genes CYP2C9 e VKOCR1 em 119 indivíduos não relacionados e 68 DA por PCR/TR, com ensaios TaqMan para discriminação alélica com sondas MGB.

Resultados: Os genótipos 2C9*1/*1 e VKORC1/GA foram os mais frequentes (tabela 1). Nos 68 DA a combinação dos genótipos 2C9/VKORC1 (tabela 2) e a dose diária de VF revelaram que: os 2 indivíduos com maior dose (10-15mg) são CYP2C9*1/*1 homozigóticos/alelo G; os 17 indivíduos com as doses mais baixas (<2.5mg) têm os genotipos *1/*1 e AA (n=3); *1*2 e GA (n=7); *1*2 e AA (n=3); *1*3 GA/AA (n=2); *2*3 e GA (n=2).

Discussão: A frequência dos polimorfismos CYP2C9 /2C9*2, /2C9*3 e VKORC1 /-1639G> A são semelhantes às descritas noutras populações do sul da Europa. A técnica de PCR/TR permitiu a pesquisa dos 3 polimorfismos em simultâneo, é fiável, mais económica e com melhor relação tempo de preparação/tempo de resposta.

No grupo de doentes anticoagulados, confirma-se uma maior sensibilidade à VF nos portadores dos alelos *2, *3/2C9 e A/VKORC1 e uma resistência associada ao alelo G/VKORC1.

A determinação destas variantes é simples e de grande utilidade para a determinação da dose de VF adequada a cada doente, aumentando a eficácia e reduzindo os efeitos adversos.
1 – Wadelius M, Chen LY, Eriksson N, Bumpstead S, Ghori J, Wadelius C, et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. Hum Genet 2007; 121: 23 – 34.

2 – D’Andrea G, D’Ambrosio RL, Perna PD, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V, et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood 2005; 105(2):645-649.



3 – Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005; 106 (7): 2329-2333.

4 – Yuan HY, Chen JJ, Lee MTM, Wung JC, Chen YF, Charng MJ, et al. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity. Hum Mol Genet 2005; 14 (13): 1745-1751.

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