Viagra ( Sildenafel) no recém- nascido: Hipertensão Pulmonar neonatal



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USO DO SILDENAFIL (ViagraR) NA HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO
Paulo R. Margotto*

RESUMO


Objetivo: O objetivo deste estudo é avaliar o uso do sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase 5 com maior seletividade para o leito vascular pulmonar, no manuseio da hipertensão pulmonar do recém-nascido.

Fontes de dados: foi realizada uma pesquisa bibliográfica no MEDLINE referente ao uso dos inibidores da fosfodiesterase isoladamente ou em combinação com o óxido nítrico inalatório na hipertensão primária e hipertensão pulmonar seguindo a cirurgia cardíaca em adultos e crianças maiores, assim como estudos em modelo de hipertensão pulmonar neonatal.



Síntese dos dados: Não há estudo clínico publicado indicando o uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Estudos em modelos animais de hipertensão pulmonar neonatal com doença parenquimatosa evidenciaram que o uso isolado do sildenafil é melhor do que o seu uso associado ao óxido nítrico inalatório. Neste caso, a redireção do fluxo sanguíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo óxido nítrico inalatório para regiões não ventiladas aumentou o shunt intrapulmonar, exarcebando a hipoxemia arterial). Os efeitos colaterais, particularmente na circulação ocular, com potenciais riscos de lesão retinal, devem ser levados em consideração.
Conclusões: Ensaios controlados e randomizados são necessáriso para determinar a segurança, eficácia e o prognóstico a longo prazo do uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Estudos farmacocinéticos são necessários na definição da melhor dose e da via de administração do sildenafil no recém-nascido. Os ensaios clínicos devem avaliar a eficácia do sinergismo do sildenafil com o óxido nítrico inalado na hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. Deveria também avaliar a melhora da oxigenação, a dose efetiva e a duração do desmame do óxido nítrico inalatório e a incidência do rebote da hipertensão pulmonar. Os inibidores da fosfodiesterase podem vir a prover mais opções no manuseio do recém-nascido com hipertensão pulmonar persistente.

Palavras-chaves: hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido, inibidores da fosfodiesterase, sildenafil
*Doutor em Perinatologia (Centro Latinoamericano de Perinatología y Desarrollo Humano, Montevideo, Uruguai, Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde/SES/Distrito Federal

THE USE OF SILDENAFIL (ViagraR) IN THE PERSISTENT PULMONARY HYPERTENSION OF THE NEWBORN
Paulo R. Margotto

SUMMARY


Objective: This study evaluates the use of sildenafil, a phosphodiesterase 5 inhibitor with greater selectivity for the pulmonary vascular bed, in the management of pulmonary hypertension of newborn.

Data source: A MEDLINE database search was made in relation to the use of phosphodiesterase inhibitors alone or in combination with inhaled nitric oxide in primary hypertension and pulmonary hypertension following heart surgery in adults and older children, as well studies of neonatal pulmonary hypertension in animal models.



Data synthesis: There is no published clinical study recommending the use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of newborn infant. Studies of pulmonary hypertension in animals newborn with parenchymal lung disease showed that isolated use of sildenafil is better than its use associated with inhaled nitric oxide. In this case, the redirection of the blood flow from ventilated regions and selectively dilated by the inhaled nitric oxide to non-ventilated regions increased the intrapulmonary shunt, aggravating the arterial hipoxemia. Sides effects, particularly in the ocular circulation, with potential risk of retinal lesion, must be taken into consideration.
Conclusions: Controlled and randomized trials are necessary to determine the safety, efficacy and prognosis of the long term use of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of newborn. Pharmacokinetics studies are necessary to define sildenafil optimal dose and mode of administration in newborn. Clinical trials should evaluate the efficacy of the sildenafil synergism with inhaled nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of newborn. It should also evaluate the amelioration of blood oxygen levels, the effective dose and the duration of inhaled nitric oxide weaning and the incidence of rebound pulmonary hypertension. Phosphodiesterase inhibitors may provide additional options in the management of the newborn with persistent pulmonary hypertension.

Key words: Persistent pulmonary hypertension of newborn, phosphodiesterase inhibitors, sildenafil

INTRODUÇÃO


A hipertensão pulmonar persistente (HPP) do recém-nascido (RN) constitui uma das mais importantes causas de morbi/mortalidade no RN a termo, ocorrendo numa incidência de 0,43-6,8/1000 nascidos vivos e com uma mortalidade de 10-20%1. A HPP do RN caracteriza-se pela ausência da diminuição fisiológica da pressão da artéria pulmonar ao nascimento, com conseqüente manutenção de um shunt D-E pelo canal arterial e pelo forame ovale, provocando hipoxemia refratária a oxigenioterapia, apesar do RX de tórax não evidenciar significantes alterações no parênquima2,3,4. A pressão na artéria pulmonar do feto está em torno de 60-80 mmHg caindo para 18-20mmHg (começa a cair a partir da 6ª a 8ª hora de via) ao final do 1º dia de vida e continua caindo por um certo período de tempo. No RN com HPP, a pressão na artéria pulmonar está ao redor de 70-80mmHg, superior a pressão sistêmica, que está ao redor de 50-55mmHg4.

A HPP pode ocorrer secundariamente a alterações na estrutura vascular, com hiperplasia e hipertrofia da camada muscular, na vigência de redução do leito vascular pulmonar e, principalmente, devido à manutenção do tônus vascular aumentado, que representa a maior parte dos casos. Do ponto de vista anátomo-patológico, se observa no RN com HPP uma extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares, indo até a zona intra-acinar, incluindo alvéolos, ducto alveolar e início dos bronquíolos respiratórios, com conseqüente aumento da resistência pulmonar e relativa obstrução do fluxo sanguíneo5 (Figura 1).

F
igura 1: Localização diagramática do músculo nas paredes das artérias intra-acinares. Nos recém-nascidos normais com menos de 1 semana de idade, não é encontrado músculo nas artérias acinares. Todos os pacientes com hipertensão pulmonar persistente apresentaram extensão da muscularização para as pequenas artérias intra-acinares.Murphy J, Rabinovitch M, Goldstein J, et al. The structural basis of persistent pulmonary hypertension of the newborn infant. J Pediatr 98:964, 1981

Segundo Walsh e Stork1, esforços para tratar os RN com HPP frequentemente levam a resultados subótimos com substancial morbimortalidade. A razão é que a HPP do RN não é uma doença, mas numerosas doenças de diversas fisiopatologias que se apresentam com semelhante quadro clínico. Visto por este ângulo, é evidente que diferentes abordagens terapêuticas são necessárias para diferentes fisiopatologias.

O manuseio atual desta patologia inclui terapias que visam a diminuir a resistência vascular pulmonar e entre estas, se destaca o uso de óxido nítrico inalatório (NOi)6.

O NOi produz ação vasodilatadora específica pulmonar através do aumento da concentração de 5´-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) no músculo liso das artérias, sendo útil no tratamento HPP do RN, hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar precoce seguindo a cirurgia cardíaca. Através da ativação da proteína quinase pela cGMP, há aumento da abertura dos canais cálcio sensível ao potássio, havendo hiperpolarização da membrana com inibição do influxo de cálcio através dos canais de cálcio tipo-L, ocasionando a relaxamento da musculatura lisa arterial. A cGMP é subseqüentemente inativada pela fosfodiesterase tipo 5 (PDE5)6.

O uso do NOi tem constituído uma terapia padrão, mas até 30% dos casos falham na resposta, não constituindo assim uma simples bala mágica no tratamento da HPP do RN. A vasodilatação que ocorre com o NOi é transitória, uma vez que o NOi rapidamente (<10 seg) degradado na presença de O2, perdendo sua bioatividade. A extrema vida média curta do NOi assegura que não apresenta efeitos adversos sistêmicos. A não resposta ao NOi se deve a doença parenquimatosa, disfunção cardíaca ou problemas na sinalização NO-cGMP7.

As PDE são enzimas que catalizam a clivagem hidrolítica da ligação 3’fosfodiester dos nucleotídeos cíclicos, controlando os seus níveis intracelulares. Entre as 11 distintas famílias de PDE, há um predomínio de PDE5 nas células musculares lisas da vasculatura pulmonar, razão pela qual há vários estudos que exploram o potencial terapêutico dos inibidores da PDE5 na hipertensão pulmonar7.

Estudo de Hanson e cl8 em modelo animal de hipertensão pulmonar fetal tem evidenciado o aumento da atividade da PDE5 e que este aumento contribui com reatividade vascular na hipertensão pulmonar perinatal.

Assim, uma abordagem alternativa ou auxiliar no manuseio da HPP do RN pode ser o aumento endógeno da concentração da cGMP usando inibidores específicos da PDE5 (Figura 2).

NO   cGMP na musculatura lisa arterial



Fosfodiesterase 5 (PDE5)  

inativa a cGMP ativa cGMP proteína quinase

 abertura dos canais cálcio sensíveis ao potássio



inibidores da PDE-5 hiperpolarização da membrana

 inibição do influxo de cálcio através dos canais de cálcio tipo-L



cGMP que mantém  relaxamento da musculatura lisa arterial




Figura 2: Representação esquemática da ação do óxido nítrico na musculatura lisa arterial, ocasionando o relaxamento da musculatura e a ação dos inibidores da fosfodiesterase 5. Shekerdemian LS, Ravn HB, et al. Intravenous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonatal pulmonary hypertension. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165:1098-1102

Os resultados com o uso dos inibidores da PDE5, entre os quais o sildenafil, no tratamento da hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar seguindo a cirurgia cardíaca em adultos e crianças maiores, com ênfase no seu sinergismo com o óxido nítrico inalatório, levaram a possibilidade do uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido. O objetivo deste estudo é avaliar o potencial do sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase 5 com maior seletividade para o leito vascular pulmonar, no manuseio da hipertensão pulmonar do recém-nascido.


INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE: ZAPRINAST, DIPIRIDAMOL E SILDENAFIL

Entre os inibidores PDE5, inicialmente estudados, se destacam o zaprinast e o dipiridamol. No estudo de Thusu e cl9, o uso do zaprinast combinado com o NOi diminuiu a pressão da artéria pulmonar e da resistência vascular pulmonar além de aumentar a ação vasodilatadora do NOi, em ovelhas recém-nascidas com hipertensão pulmonar experimentalmente induzida pela ligadura intra-útero do canal arterial, uma evidencia da ação sinérgica entre as duas drogas.

Ichinose e cl10 evidenciaram que o zaprinast prolonga o efeito vasodilatador do NOi em ovelhas com hipertensão pulmonar induzida experimentalmente. Hanson e cl8, em modelo animal de hipertensão pulmonar crônica fetal, obteve queda da resistência vascular pulmonar em 55 e 35% respectivamente com o uso de dipiridamol e zaprinast.

Buysee e cl11, usando o dipiridamol na dose de 0,4mg/Kg/min por 10 minutos a cada 12 horas por 3 doses em um RN a termo com hérnia diafragmática congênita possibilitou a suspensão do NOi sem rebote e a extubação do RN com uma semana (o dipiridamol aumentou os níveis de cCMP na musculatura lisa vascular pulmonar, permitindo a vasodilatação pela restauração do NO endógeno).

O uso do dipiridamol, um bloqueador da PDE5 descrito em humanos, atenua o aumento da pressão da artéria pulmonar após a retirada do NOi (inibe a degradação do cGMP); no entanto, o dipiridanol não tem efeito especifico, além de bloquear a retomada da adenosina nas células endoteliais e eritrócitos12.

Dukarm e cl13 descreveu em recém-nascido de ovelha com hipertensão pulmonar, hipotensão sistêmica com o uso do dipiridamol (este efeito sistêmico persistiu por 90 minutos após a suspensão da infusão do dipiridamol); este efeito pronunciado do dipiridamol na circulação sistêmica limita a sua utilidade como tratamento adjunto ao NOi inalado na HPP do RN.

Mais recentemente tem sido avaliado o papel de outro inibidor PDE5, o sildenafi (ViagraR). Uma das grandes vantagens do sildenafil é a sua maior seletividade para o leito vascular pulmonar e parece ser um agente promissor7,14. A sua falta de vasodilatação sistêmica coloca o sildenafil em vantagem frente a prostaciclina, dipiridamol e zaprinast.

O estudo de Zhao e cl15 investigou o efeito do sildenafil oral na resposta vascular pulmonar a hipoxia em humanos voluntários respirando 11% de O2. Dos subtipos de fosfodiesterases, a PDE5 é a maior responsável pelo metabolismo da cCMP no pulmão. Assim, a inibição do PDE5 possibilita a vasodilatação pulmonar com pouca hipotensão sistêmica. Estes autores relataram que o sildenafil atenua a hipertensão pulmonar induzida pela hipoxia sem efeito significante na pressão arterial sistêmica.

Estudo experimental de Weimann e cl16 evidenciou que o uso oral de sildenafil em ovelhas adultas com hipertensão pulmonar induzida causou vasodilatação seletiva via óxido nítrico (NO) endógeno similarmente a vasodilatação produzida pelo sildenafil no corpo cavernoso que requer a produção de cGMP pelo NO produzido pelos nervos não adrenérgicos e não colinérgicos. No entanto, em contraste com outros inibidores PDE5, como o zaprinast, a administração oral do sildenafil não prolongou o efeito vasodilatador do NOi. Uma possível explicação na diferença de habilidade do zaprinast e sildenafil, ambos inibidores seletivos de PDE5, na modulação da vasodilatação NO dependente é que o zaprinast inibe fosfodiesterases que não os são inibidas pelo sildenafil. Por exemplo, tem sido relatado que o zaprinast inibe as isoformas PDE1 Hcm 1 e Hcam 3 A, ambas expressas no pulmão, enquanto somente altas concentrações de sildenafil inibem PDE1. No entanto, somente altas concentrações de zaprinast inibem a recente descrita PDE9 que ocorre no tecido pulmonar, enquanto o sildenafil não a inibe.

Em 2001, Ichinose e cl17, avaliaram o efeito do sildenafil em nebulização (aerossóis de 10 e 30 mg) em um modelo animal (ovelha) de hipertensão pulmonar. Os maiores achados dos autores foram: vasodilatação seletiva sem vasodilatação sistêmica, potencialização de efeito vasodilatador de NOi, sem causar injúria nas estruturas pulmonares.

Estudo experimental recente de Kleinsasser e cl18 evidenciou efeitos adversos do sildenafil na oxigenação e fração de shunt intrapulmonar. A PaO2 diminuiu após dose de 50 e 100mg de sildenafil na presença de significante aumento do shunt intrapulmonar e índice cardíaco. A queda da pressão arterial ocorreu significativamente com a maior dose utilizada. Assim os efeitos do sildenafil na hemodinânica e na troca gasosa pulmonares permanecem incertos.

O estudo experimental de Thebauld e cl19 evidenciou que o sildenafil dilata o ductus arteriosus, podendo vir a constituir uma alternativa no tratamento adjunto a prostaglandina E 1 como uma ponte para a cirurgia cardíaca. (sabemos que a patência do ductus arteriosus é critica para a sobrevivência do RN com malformação cardíaca canal dependente).


USO DO ÓXIDO NÍTRICO ASSOCIADO AO SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR
O NOi tem um papel bem estabelecido desde 1992 no tratamento agudo da HPP RN por levar a vasodilatação em áreas ventiladas do pulmão, sem ocasionar queda da pressão arterial sistêmica e reduz a necessidade de oxigenação por membrana extra-corpórea20,21,22.

No entanto, o efeito do NOi é limitado nos RN com insuficiência respiratória hipoxêmica com severa lesão parenquimatosa s/ shunt intracardíaco D-E3,21.

O uso do NOi pode estar associado à toxicidade e a tolerância que pode ocorrer mesmo com o uso por curto período, além do rebote da hipertensão pulmonar após a sua descontinuação6. (Shekerdemian, 2002). Outras importantes considerações incluem, o risco da methahemoglobinemia, injúria aos órgãos pelos óxidos, lesão celular pelos peroxinitritos, além do risco do prolongamento do tempo de sangramento, apesar de não haver relatos de mortalidade atribuídos ao uso de NOi atribuído ao sangramento em RN7,21.

Quanto ao rebote da hipertensão pulmonar com a suspensão do NOi: o NOi produz completa vasodilatação pulmonar dentro de 1min, mas os efeitos continuam no mínimo 6 min após sua suspensão23. Acredita-se que o NOi produz uma inibição da atividade da NO sintetase com a rápida redução da cGMP no músculo liso da artéria pulmonar quando o NOi é abruptamente retirado24. Assim, estratégias para aumentar a cCMP, como o sildenafil, podem facilitar a retirada do NOi, devido à relativa longa duração da sua atividade nas pressões da artéria pulmonar e falta de efeitos hemodinâmicos. Os níveis de cGMP aumentaram de forma semelhante ao uso de NOi com o uso de inibidores da PDE5 e o sinergismo tem sido evidenciado com a combinação de ambas as drogas24,25,26.

Os inibidores da PDE5, especialmente o sildenafil podem ser usados quando o NOi não é totalmente efetivo (lesão parenquimatosa), quando o NO é interrompido devido ao transporte do paciente ou no desmame de um uso prolongado de NOi12,27.

A terapia adjunta de sildenafil com o NOi (doses tão pequenas como 0,5 ppm podem ser efetivas) pode oferecer máxima vasodilatação permitindo que se use doses menores de NOi (NOi na dose de 0,5 ppm associado aos inibidores da PDE5 foi efetiva na oxigenação, reduzindo assim o risco de rebote da hipertensão pulmonar quando o NOi é retirado28. A combinação do NOi com um inibidor da PDE5, como o zaprinast aboliu a resposta hipertensiva pulmonar a hipoxia23.

Mehta28 cita que o sildenafil é um vasodilatador pulmonar mais potente que o NO, mas não é especifico para a vasculatura pulmonar.

O sildenafil tem sido usado no tratamento da disfunção erétil devido às altas concentrações de PDE5 nos corpos cavernosos. No entanto, a PDE5 é a principal PDE responsável pela hidrólise da cGMP no músculo liso vascular e é encontrada em altas concentrações nas artérias do pulmão8,24, o que torna o sildenafil uma droga com relativa seletividade no pulmão (com pouca hipotensão sistêmica)30.

Artz e Wessel12 aplicaram 1 mg VO em um recém nascido de 3,5 Kg com conexão venosa pulmonar anormal total infradiafragmática que foi submetido à correção cirúrgica ao nascimento. A hipotensão sistêmica, baixo débito cardíaco, hipotensão pulmonar complicou o período pós-operatório. O NOi foi usado, reduzindo imediatamente a pressão na artéria pulmonar. No terceiro dia do pós-operatório, o NOi foi reintroduzido devido ao rebote da hipertensão pulmonar (a pressão média da artéria pulmonar aumentou para 40 mmHg dentro de 3 min após a retirada do NOi). Juntamente com a reintrodução do NOi foi usado o sildenafil oral na dose citada (via sonda nasogástrica). O NOi foi retirado 70 min depois com um leve aumento na pressão da artéria pulmonar (6 mmHg), estabilizada em um pico médio de 28mmHg e permaneceu estável por 1 hora. O nível de cGMP foi de 19 pmol/ml antes da retirada do NOi. Uma hora após a reintrodução do NOi e do uso do sildenafil, o nível de cGMP foi para 30 p mol/ml; permanecendo em níveis maiores que os níveis basais iniciais com 15min (29 pmol/ml), 30 min (24 pmol/ml) e 60 min (23 pmol/ml) após a retirada do NOi.

A biodisponibilidade oral converte o sildenafil em uma nova alternativa terapêutica mais atrativa no tratamento da severa hipertensão pulmonar, além do baixo custo, em comparação com as terapêuticas já estabelecidas31,32.

Dado o prognóstico ruim e a falta de outros tratamentos comprovados por via oral, Carrol e Dhillon33 acreditam que o sildenafil é uma opção útil no tratamento da criança com severa hipertensão pulmonar crônica.
SILDENAFIL NA HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO
Com base na atual compreensão da base molecular da ação do sildenafil, mais estudos são necessários para melhor compreensão da ação do sildenafil na HPP do RN. A rota de administração pode ser um fator chave determinante do seu uso no RN crítico (a absorção gastrintestinal pode ser impraticável nestes RN)6.

Estes RN apresentam riscos de isquemia intestinal secundariamente a hipoxia. A terapia aerossol pode constituir uma dificuldade no RN com severa aspiração meconial, não somente pela necessidade de tratamento contínuo dado a curta ação do sildenafil administrado por esta via, mas também devido à limitada distribuição na presença de mecônio e exsudato inflamatório. A formulação endovenosa (EV), no entanto parece mais apropriada para estes pacientes6.

Shekerdemian e cl6, na Dinamarca, estudaram os efeitos do uso EV do sildenafil na hemodinâmica pulmonar e oxigenação e compararam estes efeitos com o NOi em um modelo animal (leitões) de hipertensão pulmonar neonatal secundária a aspiração de mecônio. Os autores instilaram mecônio via traqueal, em 18 leitões; 6 subsequentemente receberam sildenafil EV por 2hs, 6 receberam NOi por 2 hs e 6 animais não receberam intervenção adicional. A aspiração de mecônio aumentou a resistência vascular pulmonar em 70% e o índice de oxigenação em 100%. Os leitões que receberam NOi tiveram queda da resistência vascular pulmonar em 40% após 2 horas de tratamento; os leitões que receberam sildenafil reverteram por completa à alta resistência vascular dentro de 1 h de infusão. Os animais controles mantiveram alta resistência vascular durante todo o estudo. Não se observou efeito na hemodinâmica sistêmica. O sildenafil aumentou o débito cardíaco em 30%, mas não prejudicou a oxigenação. Assim, os autores concluíram que o sildenafil é um vasodilatador pulmonar seletivo e altamente efetivo (tão efetivo quanto o NOi) no presente modelo de hipertensão pulmonar neonatal.

A farmacocinética do sildenafil EV não está determinada. A dose usada no modelo de Shekerdemiane cl6 foi extrapolada de doses orais (1 – 2 mg /Kg) em pacientes pediátricos e de um pequeno estudo usando 1 mg/kg EV em criança submetidas a cateterização cardíaca. O máximo efeito vasodilatador pulmonar ocorreu no final da primeira hora. A continuação da infusão não reduziu mais a resistência vascular pulmonar, mas também não causou efeitos adversos. Uma dose de 2 mg/Kg EV usada neste estudo pareceu ser bem tolerada, mas os autores enfatizam a importância de estudos farmacocinéticos na determinação de uma dose ideal.

Apesar das evidências do sinergismo entre o sildenafil e o NOi na potencialização da vasodilatação pulmonar em crianças maiores com hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar seguindo a cirurgia cardíaca, tal fato não foi evidenciado no estudo australiano de 2004 de Shekerdemian e cl34. Os autores estudaram a interação entre hipertensão pulmonar aguda e lesão pulmonar secundária a aspiração meconial em 12 leitões recém-nascidos: 6 animais (controles) não receberam intervenção após a instilação de mecônio e 6 animais receberam NOi (20ppm) com sildenafil endovenoso (2mg/Kg). Este é um modelo de hipertensão pulmonar aguda com injúria pulmonar aguda sem shunt intracardíaco. O NOi reduziu a pressão média da artéria pulmonar e a resistência vascular pulmonar sem influenciar na oxigenação. A adição do sildenafil reduziu ainda mais a pressão média da artéria pulmonar, tendeu aumentar o débito cardíaco e reduziu a resistência vascular pulmonar. No entanto, os autores relataram que o sildenafil diminuiu a pressão arterial sistêmica e a resistência vascular sistêmica, produzindo uma profunda hipoxemia arterial, reduzindo a PaO2 de 69+-23mmHg para 49+-15mmHg, a despeito do aumento da FiO2 e pressão média de vias aéreas. Assim, o índice de oxigenação aumentou significativamente (p=0,01).

O sinergismo entre o sildenafil e o NOi no tratamento da hipertensão pulmonar no modelo de Thusu e cl9, nas crianças com hipertensão pulmonar nos estudos de Atz e Wessel12 e nos adultos35, ocorreu sem a concomitância da injúria pulmonar. A interação entre o sildenafil e o NOi na presença de lesão pulmonar tem sido pouco relatada na literatura. O estudo de Thebaud e cl36 evidenciou a melhora da vasodilatação pulmonar em RN com HPP por hérnia diafragmática congênita não responsível ao NOi associando o NOi ao dipiridamol, embora a melhora tenha sido transitória e ambos os pacientes faleceram (estes autores relataram posteriormente que a não resposta ao NOi na hérnia diafragmática congênita se deve a uma atividade alterada da guanilil-ciclase37. Recentemente, Keller e cl38 relataram um caso de hipertensão pulmonar crônica em uma criança com 7 semanas de idade com hérnia diafragmática congênita, a estabilização da criança e a retirada do NOi com o uso do sildenafil.

Bigatello e cl39 relataram diminuição do shunt intracardíaco D-E em um paciente adulto (52 anos) com severa fibrose intersticial pulmonar e hipertensão pulmonar que estava em uso de NOi. A PaO2 aumentou em 76% com o NOi, 40% com o sildenafil isolado e 112% com o sildenafil associado ao NOi. No entanto, Adrie e cl40 evidenciaram piora da resposta ao NOi com o uso do zaprinast em um modelo animal de lesão pulmonar aguda, sugerindo que o inibidor da fosfodiesterase induz vasodilatação difusa em regiões pobremente ventiladas, abolindo assim os efeitos benéficos observados com o uso do NOi isolado.

O mecanismo pelo qual o uso de um inibidor da fosfodiesterase associado ao NOi piora a oxigenação nos casos de hipertensão pulmonar aguda e injúria pulmonar sem shunt intracardíaco, provavelmente se deva a redireção do fluxo sanguíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas. A consequência deste fato é o aumento do shunt intrapulmonar, com exarcebação da hipoxemia arterial.

Shekerdemian e cl34 atribuiu a este mecanismo a pior oxigenação observada no modelo de hipertensão pulmonar neonatal seguindo a aspiração meconial tratado com sildenafil e NOi. Tais fatos não ocorreram no idêntico modelo destes autores de 1998, quando o sildenafil foi usado isoladamente, não sendo observadas mudanças significativas na hemodinâmica.

A diminuição da pressão arterial sistêmica no estudo de Shekerdemian e cl34, também relatada nos estudos de Weimann e cl16 (queda de 12% após dose acumulativa máxima do sildenafil) e de Kleinsasser e cl18 (após alta dose de sildenafil) foi atribuída em parte à relativa hipoxemia com o uso do sildenafil neste modelo.



EFEITOS ADVERSOS

Entre os efeitos colaterais, do sildenafil, se destacam os efeitos oculares como o risco potencial de lesão da retina (retinite pigmentosa), sobretudo nos indivíduos com mutação nos genes que codificam a fosfodiesterase 641.

Os efeitos da sildenafil na circulação ocular têm sido controversos, com autores, como Paris e cl42 evidenciando aumento do fluxo sanguíneo na vasculatura ocular (aproximadamente 1/3 em relação à linha de base) e Grunwald e cl43, não evidenciando alterações do fluxo sanguíneo coroidal, além de não demonstrarem qualquer efeito no calibre vascular retinal44.

Em 2004, Marsh e cl45 relataram um caso de severa retinopatia da prematuridade (RP) em um RN pré-termo de 26 semanas com peso ao nascer de 525g com hipertensão pulmonar persistente que fez uso de sildenafil. O RN fez uso de 16 dias da droga, a partir de 31semanas e 5 dias de idade gestacional até 38ª semana de idade gestacional pós-concepção, em conjunto com o NOi. O RN apresentou melhora, havendo redução da necessidade de O2 de 100% para 30-40%. O exame oftalmológico (realizado semanalmente a partir de 31 semanas) não detectou retinopatia da prematuridade, inclusive na 33ª semana de gestação, sendo a RP detectada com 34 semanas de gestação (RP-III). O tratamento foi realizado com fotocoagulação a laser, havendo regressão da RP. Os autores relataram ainda, ter observado um recente aumento da RP na sua Unidade, coincidindo com o uso do sildenafil. O acúmulo de NO e cCMP causados pela inibição da fosfodiesterase 5 tem sido proposto exercer um efeito proliferativo nas vênulas pós-capilares da retina.

Outro efeito relatado com o uso do sildenafil, em pacientes adultos, tem sido a dor de cabeça. Os efeitos centrais do sildenafil têm sido atribuídos ao relato recente da presença de PDE5 no tecido cerebral, principalmente no cerebelo e hipocampo e no gânglio cervical superior. Interessante que os autores não detectaram dilatação da artéria cerebral média (o aumento da cCMP nas células musculares lisas das artérias cerebrais não foi suficiente para uma resposta vasodilatadora, provavelmente pelos baixos níveis de produção de cCMP nas artérias cerebrais ou devido a sua rápida eliminação pelas outras fosfosdiesterase não PDE5 ou a PDE5 nas artérias cerebrais pode ser uma isoforma que não é suficientemente inibida pelo sildenafil ou ainda, o sildenafil pode não ter uma boa distribuição nas células musculares lisas das artérias cerebrais. Assim, os autores propõem que o local de ação do sildenafil na indução de dor de cabeça ocorra nos terminais sensoriais das fibras nervosas perivasculares (sensibilização e hiperexcitabilidade dos terminais sensoriais perivasculares ou dos neurônios sensoriais de primeira ordem). Esta hipótese parece consistente com estudos prévios evidenciando que o sildenafil atua não somente nas células musculares lisas vasculares, mas também nas fibras nervosas sensoriais na estimulação da ereção peniana46. A dor de cabeça é tipicamente bilateral, frontotemporal, pulsátil ou agravada pela atividade física, começando tipicamente dentro de 5 horas e dura em torno de 72 horas após a exposição à droga47. A literatura não faz relato deste efeito colateral em crianças e recém-nascida, mas choro mais prolongado tem sido relatado em crianças que receberam sildenafil para o tratamento de hipertensão pulmonar seguindo ao pós-operatório de cirurgia cardíaca (Sampietro e Ribeiro, Hospital Anchieta e Santa Luzia, Brasília, comunicação pessoal).

O uso do sildenafil deve ser feito com cuidado nos pacientes com altos níveis circulantes de cCMP, tais como aqueles com sepses, nos quais pequenas concentrações de inibidor de PDE5 podem precipitar significante hipotensão12. Pacientes com disfunção hepática, assim como aqueles recebendo certos tipos de antibióticos e agentes fungicidas, podem apresentar redução do clearance do sildenafil, uma vez que esta droga é eliminada primariamente pelo fígado7,12.


CONCLUSÕES
O objetivo deste estudo foi avaliar o potencial do sildenafil, um inibidor da fosfodiesterase 5 com maior seletividade para o leito vascular pulmonar, no manuseio da HPP do RN. Os resultados com o uso do sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar primária e hipertensão pulmonar seguindo a cirurgia cardíaca em adultos e crianças maiores, com ênfase no seu sinergismo com o NOi, levaram a possibilidade do uso do sildenafil no tratamento da HPP do RN.

O NOi produz uma inibição da atividade da NO sintetase com rápida redução da cCMP no músculo liso da artéria pulmonar quando é abruptamente retirado. Estratégias para aumentar a CMP com o sildenafil podem facilitar a retirado do NOi devido à relativa longa duração da sua atividade nas pressões da artéria pulmonar. No entanto, estudo de hipertensão pulmonar em animais recém-nascidos com lesão parenquimatosa (aspiração meconial), evidenciou piora da oxigenação devido a redireção do fluxo sanguíneo de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas, aumentando o shunt intrapulmonar com exacerbação da hipoxemia arterial. Tal fato não ocorreu no modelo semelhante com o uso isolado do sildenafil.

O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN. No entanto, há várias considerações que necessitam de esclarecimento antes da sua indicação no recém-nascido, como:

1-falta de dados a respeito das interações da PDE5 e sua distribuição nos tecidos não pulmonares nos RN;

2-há necessidade de avaliação dos efeitos do sildenafil na função cardíaca, trocas gasosas e na hemodinâmica sistêmica, principalmente no RN com sepses;

] 3-o sildenafil pode não ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar, principalmente na severa doença parenquimatosa pulmonar;

4-o efeitos colaterais, principalmente na circulação ocular com maior risco de lesão retinal, como a retinopatia da prematuridade, devem ser melhor esclarecidos.

Assim, ensaios clínicos randomizados e controlados são necessários para determinar a segurança, a eficácia e o prognóstico dos RN com HPP recebendo sildenafil. Estudos farmacocinéticos são necessários na definição da melhor dose e a via de administração. Os estudos clínicos devem ser desenhados no sentido de avaliar a eficácia do sildenafil como um agente sinérgico com o NOi no tratamento da HPP do RN. Outros objetivos devem ser buscados, como a melhora da oxigenação, a efetiva dose do NOi, a duração do desmame do NOi e a incidência do rebote da hipertensão pulmonar.

Como novas fronteiras continuam sendo exploradas no manuseio da HPP do RN, os inibidores da PDE, entre os quais o sildenafil, podem vir a constituir mais uma opção no manuseio do RN com HPP, doença que tem sido rotulada por Walsh-Sukys48, como uma caixa preta.


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